对抗病毒性脓毒症，这里有一套作战计划……

不容忽视。

突如其来的疫情，正以猖狂之姿，席卷全球。

无论是当年嚣张的“非典”，还是如今肆虐的“新冠”，

在人类与病毒的生死博弈中，

病毒一次次向人类展示着它的威力无限！

今年4月，中日友好医院团队发表在《柳叶刀》的文章显示，许多重症或危重症COVID-19患者出现了脓毒症和脓毒症休克，其中，76%脓毒症患者的细菌和真菌培养结果呈阴性，由此，病毒引发的脓毒症越来越得到大家的重视！

何谓病毒性脓毒症？

近10年，脓毒症每年的发生率约为437/10万，病死率约为17%；严重脓毒症每年的发生率约为270/10万，病死率约为26%。脓毒症患者最常见的感染部位是呼吸道(64%-68%)，其次是腹腔、血流、肾和尿路。

根据2016年颁布的《第三版脓毒症与感染性休克定义的国际共识》，脓毒症指因感染引起的宿主反应失调导致的危及生命的器官功能障碍。作为脓毒症的亚型，脓毒性休克是指脓毒症合并严重的循环、细胞和代谢紊乱，其死亡风险较单独脓毒症更高。病毒性脓毒症指的是由宿主对病毒感染反应失调而导致的危及生命的器官功能障碍！

导致病毒性脓毒症的元凶是谁？

脓毒症起始于感染，导致脓毒症的“犯罪分子”主要为细菌、病毒和真菌。长期以来，细菌被认为是引起脓毒症的罪魁祸首。据统计，半数以上的脓毒症为革兰氏阴性菌感染。此外，各种病毒也是引起脓毒症的重要“嫌疑犯”。研究发现，几乎任何病毒都可以在易感人群（高龄、营养不良；腹腔、肺部和泌尿道感染；恶性肿瘤、免疫抑制、呼吸功能障碍和心血管功能障碍等基础疾病）中引起病毒性脓毒症，包括呼吸道病毒（如鼻病毒、1-3型副流感病毒、呼吸道合胞病毒、腺病毒、冠状病毒和巨细胞病毒）和其他病毒（如登革病毒、汉坦病毒、轮状病毒和博卡病毒）。值得关注的是，新出现的病毒也会导致脓毒症，如SARS-CoV、MERS-CoV及此次爆发疫情的SARS-CoV-2。

那么，病毒的“作案手段”是什么？它是如何导致脓毒症的呢？

病毒进入宿主，历经三个阶段：对病毒感染的正常免疫反应、病毒性脓毒症的过度炎症期及病毒性脓毒症的免疫抑制阶段。“犯罪分子”病毒十分狡猾，它可以逃避免疫系统的杀灭，诱导强大的炎症反应来损伤宿主，常伴有高水平的TNF-α和IL-6表达以及低水平的干扰素表达。长期炎症反应导致免疫抑制，进一步降低机体清除感染的能力，大幅增加其由原始病毒感染、新获得的感染或重新激活的感染而死亡的风险。脓毒症起始于感染，经过细胞因子风暴、毛细血管内皮损伤、毛细血管渗漏、微血栓形成和组织灌注下降，最终导致器官功能损害。

病毒or细菌，哪些“刑侦手段”可以鉴别病毒性脓毒症？

病毒性脓毒症的诊断取决于两步：1.使用SOFA评分对脓毒症进行诊断；2.确定脓毒症的病因为病毒。在“嫌疑犯”中找出真凶，一直是临床面临的巨大挑战。

目前，已有的快速“侦查”方法包括：肺炎链球菌尿抗原检测、军团菌尿抗原检测、GXpert艰难梭菌检测以及Filmarray/罗氏Cobas/luminex等推出的多重病原检测平台等细菌检测方法；真菌荧光染色、六胺银染色耶氏肺孢子菌检测等真菌检测方法，新型隐球菌抗原检测、G试验、GM试验、曲霉IgG、IgE等真菌检测方法；抗原和核酸检测，Realtime-PCR检测等病毒检测方法等。同时，二代测序技术可覆盖上千种病原体，已成为“破案”的有力手段。

此外，一些实验室指标也具有明察秋毫、见微知著的能力，可为成功破案贡献力量。

对抗病毒性脓毒症的作战计划

1

擒贼先擒王——控制感染

常言道，擒贼先擒王，导致脓毒症的根本原因是感染，因此控制感染是作战核心。即使许多脓毒症的细菌学培养为阴性，治疗脓毒症的首选方法依然是早期使用广谱抗菌药物。推荐：

(1)抗菌药物在入院后或判断脓毒症后尽快使用，最佳在1 h内，延迟不超过3 h。

(2)结合患者年龄、免疫状态、过敏反应等情况及药效学/药动学，经验使用可覆盖所有病原体且在感染部位较高浓度的抗菌药物。脓毒性休克早期的患者，推荐经验性联合使用抗菌药物；脓毒症而没有休克的患者或中性粒细胞减少的患者，不推荐常规联合使用抗菌药物。

(3)病原学诊断及药敏结果明确或临床症状充分改善后推荐降阶梯治疗。

(4)抗菌药物疗程为7-10 d；对于脓毒性休克，如初始联合治疗后临床症状改善或感染缓解，推荐降阶梯，停止联合治疗。对于临床改善缓慢、感染源难以控制、金黄色葡萄球菌相关的菌血症（尤其是MRSA）、某些真菌、病毒感染及免疫缺陷患者，可延长抗菌药物疗程，且PCT可辅助指导抗菌药物的疗程。

(5)对特定感染源的脓毒症患者，应尽快采取控制措施。

抗菌药物对病毒没有用武之地，因此，对于疑似或确诊为病毒性脓毒症的患者，尽早应用抑制病毒复制、降低病毒载量的抗病毒药物。有助于脓毒症治疗的抗病毒药物包括对HSV感染有效的阿昔洛韦，治疗流感病毒的金刚烷胺、金刚乙胺、奥司他韦和扎那米韦以及更广谱的抗病毒药物，如利巴韦林和法维拉韦等。

研究表明：

①普可那利是一种抗肠道病毒的药物，它能抑制病毒与宿主细胞受体的粘附，防止病毒核酸的脱落，其对新生儿病毒性脓毒症是有效和安全的。

②巴洛沙韦、奥司他韦、帕拉米韦和扎那米韦对免疫缺陷患者的流感感染和西多福韦对腺病毒感染有潜在作用。

③建议使用利巴韦林治疗鼻病毒和呼吸道合胞病毒感染的免疫抑制患者。

④建议使用阿比多尔治疗鼻病毒、呼吸道合胞病毒、腺病毒和副流感病毒感染。关于瑞德西韦、估洛匹那韦/利托那韦等抗病毒药物的研究正在进行。尽早开始抗病毒治疗有潜在获益，但最佳抗病毒药物使用时间尚不清楚，以往研究建议使用抗病毒药物至少5天，并对威胁生命的患者重复进行病原体检测。

2

平息内乱——免疫治疗和炎症调控

自古以来，攘外必先安内。脓毒症因感染导致宿主失控，予以患者免疫治疗和炎症调控，有助于平息内乱，料敌制胜。

免疫调节可通过改变或抵消炎症介质分子，减少过度炎症反应引起的损伤。研究发现，间变性淋巴瘤酶（ALK）抑制剂LDK378能抑制巨噬细胞干扰素刺激基因通路（STING）的活化，从而阻断免疫通路过度活化。

由于多数评估抗炎药物疗效的临床试验仍在进行中，对于脓毒症患者，更提倡使用免疫刺激剂（如干扰素γ、IL-7或IL-15和粒-巨噬细胞集落刺激因子）帮助患者恢复免疫功能，促进病原体的快速清除，降低继发感染的发生率和晚期脓毒症的死亡率。此外，研究认为阻断诱导T淋巴细胞死亡的受体，如程序性死亡受体1（PD-1），对免疫抑制患者也有治疗作用。

对于细胞因子明显升高，或炎症失衡的感染患者，应进行炎症调控。研究认为：

①糖皮质激素：糖皮质素的适应证是脓毒性休克，在无持续休克、死亡风险较低的脓毒症患者中，并未发现糖皮质激素能够降低脓毒症的病死率。

②非激素类抗炎药物：细胞因子升高早期，低剂量的乌司他丁对细胞因子有调控作用；细胞因子失控阶段，促炎细胞和抗炎细胞因子失去平衡，大剂量乌司他丁可阻止脓毒症进展。

③中药制剂：某些中药单体及复方制剂可通过调控炎症及免疫反应、抑制血小板聚集、改善微循环等，预防脓毒症并改善脓毒症预后，如热毒宁、血必净、参附注射液等。

④炎性介质特异性抗体：TNF-α、IL-1抗体和抗内毒素脂多糖(LPS)抗体，可诱导促炎细胞因子失活，减轻脓毒症。

3

严密防护——内皮屏障保护治疗

两军交战，既需针锋相对，亦要严密防护，攻守兼备，方能步步为营。内皮屏障失调为脓毒症的特点，他汀类和血管紧张素受体阻滞剂等药物通过维持、保护和恢复内皮屏障完整性而对脓毒症有疗效。

4

鼎力相助——血糖管理、营养支持、凝血调节、循环容量支持、器官功能保护等

大敌当前，为了定乱扶衰，使机体尽早达到新的稳态，我们还需血糖管理、营养支持、凝血调节、循环容量支持、器官功能保护等措施的鼎力相助，只有同心戮力，齐心协作，才能克敌制胜。

参考文献：

1.中国脓毒症／脓毒性休克急诊治疗指南（2018）

2.中国脓毒症早期预防与阻断急诊专家共识（2020）

3.病毒性脓毒症的发病机制及其对严重急性呼吸综合征冠状病毒2脓毒症治疗的指导意义（2020）

4.脓毒症肺损伤中西医结合诊治专家共识（2020）

5.Respiratory viral sepsis:epidemiology,pathophysiology,diagnosis and treatment[J].Eur Respir Rev,2020,29(157):undefined.doi:10.1183/16000617.0038-2020.

6.Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID-19 in Wuhan,China:a retrospective cohort study.[J].Lancet,2020,395:1054-1062.

本文首发：医学界急诊与重症频道

本文作者：大连大学附属中山医院  张暄