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在刚刚结束的欧洲肿瘤内科学（ESMO）大会上，PD-1免疫检查点抑制剂帕博利珠单抗（国内俗称“K药”）单药一线治疗PD-L1表达阳性（TPS ≥50%)的， EGFR/ALK突变阴性的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的全球多中心、随机对照III期临床研究KEYNOTE-024的中位随访59.9（55.1-68.4）个月（从随机到数据截止日期）的研究结果以LBA（Late-breaking Abstract)的形式揭晓1。 KEYNOTE-024研究是一项国际化、随机、开放标签、Ⅲ期临床研究，评估了帕博利珠单抗和铂类为基础的化疗用于未经治PD-L1肿瘤比例评分（TPS）为50%以上且无EGFR突变或ALK易位的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者2。 从2014年9月19日至2015年10月29日，来自16个国家的1653例IV期NSCLC患者中有500例（30.2%）的肿瘤组织显示PD-L1高表达（PD-L1≥50%）；研究入组了其中的305例未经治PD-L1 TPS≥50%，ECOG PS评分0-1，实体瘤的疗效评价标准（RECIST 1.1）可测量病灶，预期寿命为3个月以上，排除敏感EGFR突变或ALK易位的患者，排除需要系统治疗的主动性自身免疫性疾病患者或已经接受了糖皮质激素治疗或免疫抑制疗法的患者2。 KEYNOTE-024：入组患者基线情况2 患者按照1∶1比例随机分配接受帕博利珠单抗静脉注射（200 mg，q3w,最长使用2年）或铂类为基础的化疗（4～6周期）。主要终点是无进展生存期（PFS），次要终点为总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）和安全性。 KEYNOTE-024：研究设计1 研究结果显示，截至数据锁定日期（2020年6月1日），中位随访59.9（55.1-68.4）个月（从随机到数据截止日期）， 帕博利珠单抗单药和含铂化疗一线治疗组的中位OS分别为26.3 （18.3~40.4）个月和13.4 （9.4~18.3）个月，HR=0.62（95%CI 0.48~0.81），死亡风险降低38%；60个月的OS分别为31.9%和16.3%，近三分之一的患者在五年时仍然存活1。 KEYNOTE-024：五年随访OS数据1 （编者注：在KEYNOTE-024研究中，含铂化疗组的五年生存率达到16.3%， 远高于历史数据的不到5%；这与化疗组患者在出现疾病进展有高达66%的患者后线使用PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂不无关系1。） 帕博利珠单抗组的中位PFS为7.7（6.1-10.2）个月，相比化疗组5.5（4.2-6.2）个月，HR=0.50（95% CI 0.39-0.65），疾病进展或死亡风险降低50%1。 KEYNOTE-024：五年随访PFS数据1 帕博利珠单抗组的任意级别不良反应，以及3至5级不良发生率（31.5%)都低于化疗对照组（53.3%）1。 KEYNOTE-024：五年随访不良反应数据1 帕博利珠单抗组的ORR为46.1%（化疗组31.1%），中位缓解持续时间29.1（2.2-60.8+）个月1。 KEYNOTE-024：五年随访的ORR和DOR1 在数据锁定时，帕博利珠单抗组有39例患者完成2年（35个周期）的治疗，其中18例（46%）在两年固定疗程治疗结束后没有接受任何后续治疗的患者在数据锁定日期时仍然存活1；另外，在这39例患者中，有32例（82.0%）达到客观缓解，且有4例完全缓解（CR）；肿瘤控制率（97.4%）1。 程颖教授点评 KEYNOTE-024研究是全球首个PD-1免疫检查点抑制剂挑战含铂化疗一线治疗晚期无EGFR/ALK驱动基因突变NSCLC成功的III期临床研究，也是第一项在PD-L1高表达人群中开展的免疫单药一线治疗的临床研究。2016年ESMO会议首次公布的中期分析结果显示在PD-L1高表达人群中，帕博利珠单抗单药治疗不但疗效更好，而且副反应更低。 四年前公布的KEYNOTE-024结果“吹响了”免疫治疗进军NSCLC一线治疗的“号角”，开启了驱动基因阴性人群一线“去化疗”治疗的时代，也奠定了一线免疫治疗根据PD-L1表达状态划分人群的基础。因此，KEYNOTE-024研究在NSCLC治疗史上具有里程碑式的重要意义。 今年刚刚结束的ESMO大会公布了KEYNOTE-024研究的5年OS随访数据，这也是第一个报道晚期NSCLC一线免疫治疗5年疗效的III期临床研究。该随访研究结果显示帕博利珠单抗和化疗的5年OS率分别为31.9%和16.3%，免疫治疗组有三分之一的患者生存超过了5年。 我们再回顾对比以往已报道的帕博利珠单抗治疗晚期NSCLC的5年OS数据。 KEYNOTE-001研究是一项Ib期研究，是帕博利珠单抗的首个注册临床研究。在去年ASCO首次报道了该研究中帕博利珠单抗单药治疗晚期NSCLC的5年OS数据；结果显示在初治患者中（PD-L1≥1%）5年总生存率为23.2%，PD-L1表达≥50%患者的5年生存率为29.6%；PD-L1表达 KEYNOTE-024研究中31.9%的5年OS与KEYNOTE 001研究高表达人群29.6%的5年OS数据基本保持一致。 KEYNOTE-024研究允许化疗组进展的患者交叉至帕博利珠单抗组接受后线治疗，化疗组中有高达66%的患者在后线接受了PD-1/PD-L1抑制剂治疗，我们也看到化疗组患者的5年OS达到16.3%，高于既往化疗患者5年OS仅有5%左右的历史数据。这是因为KEYNOTE 024研究的化疗组有三分之二的患者后续应用了免疫治疗，而16.3%的5年OS与既往报道免疫后线治疗的5年OS数据基本一致。 随着靶向治疗和免疫治疗在临床的广泛应用，越来越多的患者可以获得长期生存， 这些系统药物治疗让肺癌成为了慢性病，推动肺癌治疗进入一个慢性病管理时代。 今年8月的《新英格兰医学杂志》报道了肺癌治疗的进展对人口死亡率的影响。美国SEER数据库显示在2013年~2016年间美国男性NSCLC患者的死亡率年均下降6.3%，降幅几乎是2006年~2013年的一倍，女性也有类似的趋势。 美国在2012年，NCCN推荐所有的非鳞NSCLC都应接受基因检测，靶向治疗使驱动基因阳性的肺癌逐渐成为临床可控的疾病，这是美国近年肺癌死亡率持续下降的重要原因。从2015年开始免疫检查点抑制剂在美国获批使用，2016年以后免疫治疗对NSCLC的生存影响十分显著，相信未来随着免疫治疗的广泛应用，肺癌的死亡率下降水平将创新高。结合我国提出的健康中国战略要在2030年进一步提升我国肿瘤患者五年生存率，而肺癌的发病率和死亡率在我国均位居所有恶性肿瘤首位，提高肺癌患者的长期生存就更具重要的历史意义。 在欣喜地看到KEYNOTE-024研究长期生存结果后，对未来我们仍有更多期待。 PD-L1高表达的人群只占所有驱动基因阴性人群的三分之一左右，但是我们希望更多的患者能够获得长期生存。帕博利珠单抗联合化疗一线治疗方案已经显示可以让PD-L1表达阴性和低表达的转移性NSCLC人群（无论是鳞状还是非鳞NSCLC）得到生存获益，而目前NSCLC一线免疫联合策略更是“百花齐放”。除了免疫联合化疗，免疫联合抗血管及化疗、双免疫联合治疗、双免疫联合化疗等策略都有望为患者带来更多可选择的治疗方案。 期待未来免疫联合治疗方案带来的5年OS数据可以让更多的NSCLC患者获得长期生存。 参考文献： 1.Brahmer JR，et al.KEYNOTE-024 5-year OS update:First-line(1L) pembrolizumab(pembro) vs platinum-based chemotherapy(chemo) in patients(pts) with metastatic NSCLC and PD-L1 tumour proportion score (TPS) ≥50%[EB/OL].ESMO 2020，abstract LBA51 2.Reck M，et al.Pembrolizumab versus Chemotherapy for PD-L1–Positive Non–Small-Cell Lung Cancer[J].N Engl J Med,2016,375:1823-33 |
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