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细菌性脑膜炎是儿童时期最常见的中枢神经系统感染性疾病之一，临床上部分患儿治疗过程曲折、疗效差、或病情反复或出现并发症，预后差，被认为是难治性细菌性脑膜炎。早期识别预示难治性细菌性脑膜炎的相关因素，有利于尽早进行针对性治疗，改善患儿预后，为此，现对有关难治性细菌性脑膜炎的范围、发病相关因素及治疗策略进行综述，以利于该病的诊治。 1 难治性细菌性脑膜炎 尽管目前尚无明确定义，从临床实用性的角度出发，难治性细菌性脑膜炎主要包括：选用针对致病菌敏感的抗生素、或经验性使用敏感性抗生素抗感染治疗后，(1)已达到治疗疗程(革兰阳性菌感染的疗程达14 d，革兰阴性菌感染的疗程达21 d)，患儿临床和/或脑脊液指标未能恢复，病程迁延；(2)出现并发症，预后不良；(3)病情反复，难以治愈。临床上细菌性脑膜炎的病情反复可分为再燃、复发、再发3种类型。再燃是指仍在抗生素治疗期间，疗程未到，患儿脑脊液指标出现复升或脑脊液培养结果转阳，病原菌应一致；如果治疗疗程已足，在抗生素停用3周内，脑脊液指标再次升高或脑脊液培养结果阳性，而病原菌与前次一致，考虑为复发；如果疗程足够、抗生素停用3周以上，脑脊液指标再次升高或脑脊液培养结果阳性，而无论其病原菌是否与原菌一致均考虑为再发。 2 导致难治性细菌性脑膜炎的相关因素 2.1 诊断不及时导致治疗延误 临床约50%的细菌性脑膜炎均是1岁以内的婴儿，常缺乏典型的头痛、呕吐和脑膜刺激征，难以早期识别，导致治疗延误。抗生素选药不合理、疗程不够，导致脑膜炎的临床表现及脑脊液改变不典型，部分患儿出现临床假愈，中断治疗后症状再次出现，表现为再燃或复发性脑膜炎。 2.2 感染程度严重，炎症反应强烈 细菌性脑膜炎是否难治，与其感染的严重程度有关。有研究表明，超过一半的重症细菌性脑膜炎会进展为难治性细菌性脑膜炎[1]，这类患儿病情进展迅速，病初即可能出现昏迷、频繁惊厥发作、严重颅内压增高或合并严重脓毒症、感染性休克、多器官衰竭，来势凶猛，治疗困难。难治性细菌性脑膜炎患儿外周血白细胞计数、C反应蛋白、降钙素原往往明显异常，脑脊液中白细胞数、蛋白、乳酸脱氢酶、腺苷脱氨酶升高更明显、葡萄糖水平更低，提示感染严重[2]。有报道新生儿脑脊液白细胞数>1 000×106/L，蛋白>2.0 mg/L，葡萄糖<1.0 mmol/L者，需警惕难治性细菌性脑膜炎[3]；在非新生儿患儿中，脑脊液白细胞数>500×106/L，蛋白>1.0 g/L，葡萄糖<1.5 mmol/L者，可考虑为难治性细菌性脑膜炎[1]。 2.3 脑脊液或血液中存在明确的致病菌 临床工作中，大多数致病菌明确的细菌性脑膜炎患儿住院时间较长，所检出的细菌多为耐药菌株或毒力较强、短时间普通抗生素治疗难以清除的细菌。总结发现，大肠埃希菌与B族链球菌是新生儿难治性细菌性脑膜炎最常见的致病菌[3,4,5,6]，80%～90%的大肠埃希菌为K1荚膜抗原阳性菌株，该菌株产生的毒力因子可黏附于侵袭人脑微血管内皮细胞，从而增加治疗难度[7,8]；新生儿期感染的B族链球菌多为血清型Ⅲ型[9,10]，该型具有很强的黏附能力，使得感染难以控制，且易发生并发症[11]。而非新生儿期难治性细菌性脑膜炎的主要致病菌为肺炎链球菌[1]，可能与肺炎链球菌的特性及耐药率上升有关。此外，有免疫功能异常或慢性感染或创伤手术病史的难治性细菌性脑膜炎患儿，尚可存在其他条件致病菌的感染，如李斯特菌、枯草杆菌、沙门菌等[12]。 2.4 发生并发症 并发症的存在也增加了治疗难度，多数患儿需要3周以上的疗程。硬膜下积液、脑积水、脑室管膜炎等是细菌性脑膜炎常见的并发症，往往内科治疗效果不佳，部分需要神经外科干预治疗。难治性细菌性脑膜炎发生并发症的风险更高，有学者发现在难治性细菌性脑膜炎患儿中，83.3%的患儿头颅影像学异常[2]，而几乎所有新生儿难治性细菌性脑膜炎的头颅影像学都有异常[5]，提示存在并发症。其他系统的并发症，如低蛋白血症、血红蛋白下降、多器官功能不全或障碍等则会降低患儿的恢复能力、增加治疗方案的复杂性而使病程延长。 2.5 存在基础疾病 基础疾病的存在可能导致患儿病情迁延或反复发生细菌性脑膜炎[13]。按基础疾病发生的时间可分为(1)先天性缺陷或畸形，如先天性免疫功能低下或缺陷、内耳发育不良/Mondini畸形、先天性皮毛窦、脊膜膨出、先天性筛板缺陷、先天性持久性岩鳞裂等，其中先天性内耳畸形合并脑脊液耳漏是最常见的病因；(2)后天性损伤，包括颅骨骨折、头面部手术或骨瘤所致硬脑膜损伤、切脾后免疫功能低下、鼻或耳部慢性炎症及细菌性心内膜炎的致病菌不断侵袭硬脑膜、人类免疫缺陷病毒(HIV)感染等。 其他一些罕见的原发疾病与病因[14]，如存在某些自身免疫性疾病，如系统性红斑狼疮、结节病、贝赫切特综合征，或因原发疾病需要服用药物，如非甾体类抗炎药、抗惊厥药、抗生素、免疫抑制剂和化疗药物，也可能导致细菌性脑膜炎难治。 3 治疗策略 3.1 抗生素治疗 结合细菌性脑膜炎的年龄特征，对于病原菌不明的新生儿难治性细菌性脑膜炎，应警惕革兰阴性菌感染尤其是大肠埃希菌感染，可优选美罗培南[15,16,17]；若考虑革兰阳性菌感染需警惕B族无乳链球菌，首选阿莫西林或氨苄西林或青霉素G联用氨基糖苷类抗生素，若病情严重，可用第三代头孢菌素或联合万古霉素。年龄>1个月的难治性细菌性脑膜炎患儿，应警惕肺炎链球菌感染，除尽早选用万古霉素外，必要时可换用利奈唑胺。若考虑单增李斯特菌感染，则可选用阿莫西林或氨苄西林[18,19]。进一步根据明确的病原菌和抗生素敏感性结果，及早优化抗生素治疗方案。 各种新型抗生素也逐渐成为针对各类耐药病原菌所致细菌性脑膜炎的备选药品，尤其是难治性细菌性脑膜炎。除美罗培南、头孢吡肟、利奈唑胺外，据个案报道，脂肽类的达托霉素、新型脂糖肽类的特拉万星、氟喹诺酮类的莫西沙星、甘氨酰环素类的替加环素等也开始用于对万古霉素等耐药的细菌性脑膜炎患儿[20]。近些年还发现氯霉素对很多耐药菌感染有较好疗效及安全性。对于特殊病原菌感染或存在并发症的难治性细菌性脑膜炎需要延长治疗疗程，有时可采用鞘内或脑室内注射等给药途径达到治疗效果。若考虑药物相关难治性细菌性脑膜炎，需换用抗生素种类或停药观察。 3.2 激素的应用 糖皮质激素具有抗炎、控制脑水肿、提高脑内葡萄糖利用的能力，且能减少炎性渗出、防治黏连与阻塞等作用。在急性期如并发脓毒性休克，在有效抗生素治疗的前提下，可积极加用激素治疗。但因为激素对快速降低颅内压效果不理想，所以难治性细菌性脑膜炎合并严重颅高压时不作为降颅压的一线药物。如考虑脑膜反应或药物热，亦可在抗感染基础上加用糖皮质激素。建议在抗生素使用前或使用后4 h内联合应用糖皮质激素和地塞米松，推荐剂量0.15 mg/(kg·次)，q 6 h，用2～4 d[15,16]。近年研究表明，短程小剂量使用地塞米松可有效改善听力损害及减少脑膜炎后遗症，但不能改善远期病死率[21,22]，综合来讲，病原菌为流感嗜血杆菌、肺炎链球菌且在经济水平较高的地区在选择激素治疗时可相对积极[15,16,23,24]。新生儿使用地塞米松可能会影响神经元发育，故新生儿期难治性脑膜炎不推荐使用激素。 3.3 并发症的处理 细菌性脑膜炎最常见并发症为硬脑膜下积液，对于这部分患儿应根据积液量及产生的不同时间段、脑积液白细胞数、蛋白水平、颅内压变化、细菌培养及头颅超声的动态观察和头颅影像学检查，采取相应治疗手段。若并发脑室管膜炎，除外周静脉输注敏感抗生素外，应脑室内输注抗生素，直至脑脊液培养阴性和常规化验接近正常；若并发脑积水，应积极手术治疗。 3.4 致病因素的消除和基础疾病的治疗 呼吸道与消化道感染扩散是细菌性脑膜炎主要的致病因素，大多数再发性细菌性脑膜炎与免疫功能低下、先天畸形及后天损伤相关，因此积极寻找并去除相关病因对阻断细菌性脑膜炎的发展尤为主要。听力检查筛查可以作为耳源性基础疾病的常规筛查方法。颞骨高分辨率CT是发现颅脑解剖学异常极有价值的检查方法。一旦发现存在非神经科专科的致病因素，往往需要跨科协作，必要时应转科完善手术。对于一些存在特殊基础疾病，如白血病、自身免疫疾病、免疫功能缺陷的患儿，应专科定期治疗和随访、积极预防感染、早期加强抗感染力度、补充丙种球蛋白维持免疫功能等从而减少重症感染的发生发展[25]。 4 展望 由于抗生素的滥用、致病菌侵袭力的进化及耐药菌的增加，使得难治性细菌性脑膜炎的诊治问题日益突出，早期识别高危因素患儿并制定不同于普通脑膜炎患儿治疗方案对缩短病程、改善预后、减轻家庭及社会经济负担有重要意义，值得临床医师进一步总结和探索。 利益冲突 利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突 参考文献 [1] PengHL, HuY, ChenHJ，et al.Risk factors for poor prognosis in children with refractory purulent meningitis and the discharge criteria[J]．J Infect Public Health，2018，11(2):238-242.DOI：10.1016/j.jiph.2017.07.007. 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