 导语 肝脏有什么功能？说到这个问题，许多人的第一个答案便是“解毒”。其实，肝脏能做的，远比这要复杂得多，受损的肝脏细胞如何修复，细胞行为又会怎样影响我们的健康？这篇文章会带你了解肝细胞行为学，走进肝脏内部复杂精密的小世界。 撰文 | 徐金生 制版 | 赵利 精密复杂的肝脏 肝脏是人体功能最多的器官，对机体发挥着五百多种功能。 肝脏主要由肝实质细胞，枯否氏细胞，星状细胞和肝窦内皮细胞等组成的复杂的组织结构。这些细胞相互联结，形成肝板和肝小叶，肝细胞之间还形成一个重要结构，就是微胆管。肝实质细胞是代谢最繁忙的细胞，与其它细胞明显不同的地方是它拥有两个细胞核。这意味着它也是同时进行基因表达活动最多的细胞。 肝实质细胞细胞的正常寿命约五周左右，由于衰老和损伤，肝脏内每时每刻都有衰老细胞死亡和新细胞产生。新细胞需要重新建立与周围细胞的联系，才能保持肝脏功能正常。新细胞是如何完成这一过程的？这就需要了解肝细胞的行为特点。 走近肝细胞行为学 肝细胞在正常情况下都与周围的相邻细胞建立起了稳定的联系。一旦某个细胞因衰老或损伤死亡，便与相联结的细胞分离，同时也启动相关细胞分裂产生新细胞，来修复死亡细胞留下的空缺。同时，这个新细胞需要与周围细胞重新建立联系和微小结构。这个过程不是细胞简单地长在一起，而是细胞膜需要进行一系列变化才能完成。 下面的图片（图1）可以清晰地展现肝细胞只见重新联结的过程：图1A是刚分离的肝细胞。细胞表面的不规则的绿色双条纹是细胞表面微胆管的遗迹(白色箭头所指处，其成份为肌动纤维蛋白)。肝细胞膜与其它细胞分离后，很快启动细胞膜变化：微胆管遗迹逐渐消失(图1B中黑色箭头所指处)，并产生一个至数个近似盘状肌动纤维蛋白斑(图1B中白色箭头所指处)。相邻细胞通过肌动纤维蛋白斑实现紧密联结(图1C中白色箭头所指处)。在此基础上再彼此诱导而重建微小结构如微胆管等。 这个变化过程就是肝细胞特有的行为表达，正是这一过程保障了在衰老或死亡的细胞更新时恢复细胞间紧密联结和微胆管重建。这种变化在平时静态情况下是观察不到的。  图1 肝细胞膜行为变化与细胞间重新联结过程。 正常肝细胞的这种变化，在体外培养条件下，可在细胞分离后1-4小时完成。衰老的细胞这个过程会大大延长，甚至失去膜变化的行为能力。这样的细胞便失去了与其它细胞联结的能力，而影响相邻细胞微小结构的形成。如果细胞之间不能紧密联结，也就无法彼此诱导产生微胆管，所产生的胆酸盐无法进入胆管网而直接入血，进而产生黄疸。正常的肝脏也会发生这种情况，但进入血液的胆酸盐数量有限。因此不会出现明显的黄疸。如果60岁以上的老年人，无明显肝脏疾病而出现了轻度黄疸，往往是衰老肝细胞比例增高的缘故。可看作是与年龄有关的一种状况，但无大碍，无需当肝病治疗。而慢性黄疸，‘酒精肝’性黄疸等既表明了可能损伤肝的因素仍在，也表明微胆管重建不完善。 肝细胞行为给我们的启示 了解肝细胞行为，能帮助我们更好地治疗肝病、评估药物的安全性。 了解肝细胞行为有助于对肝病进行恰当治疗。由病毒和药物或毒物等引起的肝损伤，常是局部多个细胞损伤和死亡。这在修复时会有微胆管重建与连通的困难，因此黄疸会持续较长的时间。这种情况仍然要依靠肝细胞的行为特点，在细胞更新过程中逐渐建立微胆管连通。这就是为什么肝脏损伤恢复需要较长的时间(通常需要5周以上，取决于肝损伤的性质与程度)。 因此，不要指望有什么药物能“治疗”黄疸。也不要把降低黄疸作为治疗目标。当肝损伤病因去除了，新生的肝细胞微胆管连通后，黄疸会自然消退的。任何不利于肝细胞自身行为变化的药物都不利于修复。这是因为从毒理学角度，在肝功能异常情况下，任何药物都可能对肝脏修复不利。乱用药往往会使病情发展为慢性过程，正是因为药物可能会影响肝细胞行为变化的过程而影响细胞联结和微胆管的形成。一句话，肝损伤重养而慎用药。肝脏有强大的再生修复能力。没有药物能代替肝细胞的修复行为与能力。 了解细胞行为学，可以帮助我们更好地评价药物安全性。现有的药物的安全评价项目以生化检验为主，缺乏药物对细胞的行为影响的研究，因此这种毒性在现有条件下无法检测出来。这常导致某些药物的毒性直到临床应用一段时间后才被发现，而被撤销，既造成了巨大经济损失，也给患者造成了健康损害。某些迟发性毒性和远期效应多数情况下是因细胞的行为改变而逐渐显现出异常的。因此，如果能把对细胞行为的影响纳入药物毒性评价，可增加潜在毒性的检出机会，从而增加药物的安全性。 细胞行为学也可以帮助我们更好地发展新的治疗药物。发展疾病痊愈的基础是组织细胞恢复了正常的结构和功能。理想的治疗药物是能促进细胞行为变化有利于受损的组织修复。这就需要建立相应的细胞行为研究模型，以确定药物是否有促进修复愈合作用。这也是发展新型治疗药物的科学途径。 最后，我们希望提醒患者切勿盲目用药。今天的医学科学发展已充分地表明：用‘不知道’治疗“不知道”能对症的机率远比瞎猫碰上死耗子的机会还小。这里的‘不知道’是指药物有效成分不知道，作用机理不知道，安全剂量不知道，治疗什么靶细胞和靶分子不知道。这样的药你信吗？了解了肝细胞在损伤修复过程中的行为特点，就应该知道治疗肝病没有特效药，不用药反倒是最好的治疗。医生所能做的是确定病因和对症治疗。不滥用药才是好医生。 作者介绍 徐金生，1982年毕业于中国医科大学并获得医学学士学位，并于1988年在同一大学获得医学硕士学位（毒理学专业）。1992年赴英国里斯特大学(University of Leicester)英国医学研究中心（ＭＲＣ）毒理部从事神经毒理学研究并于1996年获得博士学位。于1997年底受聘于英国西英格兰大学(Universityof the West of England,Bristol)生命科学研究中心，从事项目研究和部分教学。已退休，目前按兴趣从事非药物疗法临床应用研究。 |
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