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病例提供者：王琰 江苏省人民医院血液科 病例整理者：张姝 泰州靖江市人民医院检验科 校审：张建富 江苏省人民医院血液科 现病史 患者林XX，男，75岁，乏力、头昏半年。查外周血常规，白细胞总数减低，3.2*109/L，人工分类中性分叶核40％，嗜酸14％，淋巴细胞34％，单核9％。成熟红细胞形态大致正常。血小板呈大簇易见。余无异常。骨髓增生明显活跃，见如下细胞形态！组化铁染色如下！体格检查不知！ 实验室检查 外周血常规检查 
生化检查 
细胞形态学 
微信群内老师们的讨论 细胞人及他的学生群 
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张建富老师评析
一、病史特点：患者男，75岁，为老年患者，以乏力伴头昏就诊，查外周血常规示，贫血和白细胞总数减低，中性粒细胞绝对值＜1.8X109，血小板增多。临床上老年患者出现以上外周血常规，我们一般考虑患者为血液系统疾病，比如ET、MDS和或AL等。但也要注意排除是否为非血液系统疾病引起的呢？比如，肿瘤、风湿免疫性疾病等。
二、细胞形态：1.外周血白细胞总数减低，分类中性粒细胞减低，嗜酸粒细胞增高，未见原始细胞。血小板增高，易见成大簇。偶见巨大血小板。
2.骨髓:骨髓有核细胞增生明显活跃，粒系增生尚活跃，杆状核及分叶核比例减低，可见颗粒减少等病态造血现象。但＜10%。
红系增生明显增高，原早幼红和中晚幼红比例增高，可见病态有核红。但＜10%。
巨核系增生明显活跃，未见病态巨核细胞。血小板大簇易见。可见巨大血小板。
综上所述，根据该患者外周血细胞形态和骨髓细胞形态，诊断MDS有困难。具体诊断MDS那个亚型就更困难了。 三、但同学们注意，该老年患者，骨髓有核细胞增生一般表现为活跃或偏低。骨髓增生明显活跃就有问题，并且可见病态造血现象。此时，一定要做Fe染色和PAS（观察有核红是否阳性，MDS患者常阳性反应，非恶性血液系统疾病疾病或其他疾病引起的贫血有核红阴性反应）。同学们看，该患者做了Fe染色，环形铁粒幼红细胞＞15％，这就是红系病态造血现象。根据此染色我们完全可以明确诊断为MDS-RS-SLD。部分同学回答的非常正确，比如@迈皋桥医院史晓姣 @黄兴琴－重庆西南医院 等。
四、但同学们是否注意到，该患者血小板增多呢？该患者能否诊断MDS／MPN-RS-T呢？@吕泰霞南医二附院 就考虑到了！很好。到根据WHO2016MDS／MPN诊断标准，血小板不大于450*109/L。因此，目前，暂不考虑此诊断，但患者就诊时血小板虽然没达到此标准，是否随着疾病进展，血小板会继续升高呢？说不准。另外，该患者也没有行JAK、MPL和CARL基因突变检查。到底结果如何？因该患者外周血嗜酸粒细胞增高，还需排除PDGFRA、PDGFRB和FEFR1等。
骨髓报告结果 
参考文献复习 MDS
骨髓增生异常综合征（myelodysplastic syndrom , MDS）是一组造血干细胞克隆性疾病，造血功能紊乱是其特征，表现为外周血一系或多系血细胞减少，骨髓细胞的病态变化及无效造血。外周血及骨髓中可有髓系原始细胞增多，但小于20%。原始细胞≥20%，既为急性髓细胞白血病（acute myeloblastic leukemia AML）。
20世纪，FAB分类以形态为基础，依据血细胞减少系列、病态造血、单核细胞数和原始细胞数对MDS做出初步分类，极大地推动了MDS临床和基础研究。
世界卫生组织（WHO）随后进行细胞形态学指标细化，确定重现性指标，并结合细胞生物学信息，做出了新的分类。近年来，在细化解释和评价MDS形态学特征，及其与血细胞减少的关系，并综合MDS基因突变信息，2016WHO对MDS诊断分类进行在修订。 一、病态造血
病态造血阈值≥10%，病态造血可见于正常个体、非肿瘤性血细胞减少者中等。即使是经验丰富的细胞学家，确定病态造血重现性也较差。鉴于此，在诊断MDS前，仔细鉴别出反应性病态造血甚是重要，尤其是病态造血轻微，局限于1系的情况。有些病态造血，特别是小巨核细胞（骨髓活检标本免疫组化标记确定），对于髓系病态造血相对特异性和重复性较佳。 有以下两种情况不需要病态造血存在或者达到阈值
1.原始细胞增多
2.伴有MDS典型染色体
这也说明原始细胞和典型染色体在MDS诊断和预后中的重要意义。这两项指标有独立意义。 二、MDS诊断的基础
MDS的诊断（特别是MDS-SLD、MDS-MLD、MDS-U）能否成立?关键看是否正确掌握了粒系、红系、巨核系病态造血细胞形态学特征、临床特征和鉴别诊断要点。只有充分掌握各系病态造血细胞形态学特征、临床特征和鉴别诊断要点，才能正确把握MDS的诊断精髓。 外周血原始细胞1.0%，骨髓原始细胞＜5.0%，定为MDS-U。1.0%原始细胞计数要保证可重复性，最少2次独立计数均为1.0%才能确定。
MDS-U也包括单系病态造血或单纯del(5q)伴有全血细胞减少的。 三、WHO，MDS全血细胞减少阈值
WHO诊断MDS血细胞减少依然采用IPSS标准：Hb＜100g/L，Plt＜100*109/L，中性粒细胞绝对值＜1.8*109/L。极少数情况下，诊断MDS时血细胞减少得很轻微，但是最少有1系血细胞减少达到此标准。
对于红系显著增殖的髓系肿瘤，骨髓中红系≥50.0%，原始细胞比例应为全核细胞计数，不再使用非红细胞计数。这样，既往诊断为急性红白血病的，要归入MDS伴原始细胞增多型。 四、染色体
MDS核型异常仍采用2008年分类标准，核型异常由常规细胞遗传学手段确定，不是以FISH或测序技术。染色体核型在IPSS-R预后系统中分5个亚组，所以骨髓细胞核型检查在MDS必须做，以指导诊断及判断预后。
IPSS-R细胞遗传学危险分级 
对于血细胞减少且伴有典型MDS核型改变者，即使细胞形态学病态造血不达标，依然诊断为MDS。
对于核型+8，-Y,或del(20q)，若形态学病态造血标准不够，不诊断MDS,因为-Y可能是生理性丢失，而+8，或del(20q)，亦可见于AA，且对免疫抑制剂治疗有较好反应。
del(5q)是目前唯一确定与发病、分类和预后关联的细胞遗传学异常，因此归为特定的MDS亚型。除非是单体7或del(7q),del(5q)外再伴1个细胞遗传学异常不影响其预后。 五、分子生物学
靶向测序能够发现MDS中80%～90%的常见基因异常，如SF3B1、TET2、SRSF2、ASX11、DNMT3A、RUNX1、U2AF1、TP53和EZH2等。
正常人造血细胞也能发现在MDS中的这些获得性克隆性基因突变，目前称之为意义未明的克隆性造血（CHIP）。
虽然有些CHIP随后发展为MDS，但其自然病程依然不明，所以即使存在MDS相关基因异常，且合并难以解释的血细胞减少，目前尚不能诊断MDS。
对于这些患者基因突变、突变的等位基因分布及负荷、突变基因先后顺序、联合突变情况以及随后发展，需要进一步深入研究。
有些特异基因突变的数量和类型已明确与MDS疾病的发展有关，并改变了预后风险评价。TP53突变一般与MDS进行性发展相关，del(5q)伴此突变对来那度胺效果不佳，因此，必须检测TP53突变和缺失，尤其是del(5q)。MDS中应进行NPM1和MLL基因检测，若阳性，提示进展为急性髓系白血病（AML）。
剪接子复合物基因SF3B1突变与伴环状铁粒幼红细胞出现明确关联，环状铁粒幼红细胞和SF3B1突变是MDS发病中早期事件，且预后良好，故单独列为MDS伴环状铁粒幼红细胞（MDS-RS），但伴有原始细胞增多和单纯del(5q)不在此列。
近年来发现环状铁粒幼红细胞比例和预后关系不大，因此提出在SF3B1突变阳性，环形铁粒幼红细胞达红系5.0%即可诊断为MDS-RS；若没有SF3B1突变，环形铁粒幼红细胞比例仍需＞15%才行。
现在MDS-RS包括伴单系病态造血（之前是难治性贫血伴环状铁粒幼红细胞）或多系病态造血（之前是难治性血细胞减少伴多系病态造血）。
虽然，MDS-RS无SF3B1基因突变预后要差些，但多系病态造血和SF3B1基因突变对MDS-RS的预后结果影响仍未完全明确。 六、MDS各亚型名称变化
MDS的各亚型名称变化体现了诊断与分类思路，即先确定患者是MDS，然后再分类。
血细胞减少是诊断MDS的必要条件，也是突出的临床表现。既往MDS各亚型命名之前冠以各类“血细胞减少”，如难治性贫血等。但MDS诊断主要参照病态造血程度、原始细胞数和单核细胞绝对计数进行分类，血细胞减少累及系列其影响不大。
特异血细胞形态学异常并不一定与血细胞减少的系列相对应。因此，成人MDS分类名称此次取消了既往所谓的“难治性贫血”、“难治性血细胞减少”，代以MDS伴各类病态造血或其他特征：单系或多系病态造血，环形铁粒幼红细胞，原始细胞增多，细胞遗传学改变del(5q)。
儿童MDS—儿童难治性血细胞减少症（RCC）没有改变，依然保留在分类中。 七、2016WHO MDS分型 
备注: 缩写：PB：外周血 BM：骨髓 RS：环状铁粒幼红细胞 MDS-SLD：MDS伴单系病态造血； MDS-MLD：MDS伴多系病态造血 MDS-EB：MDS伴原始细胞增多 MDS-U：MSD未分型 RCC：儿童难治性血细胞减少症 （1）外周血细胞减少定义为： Hb＜100g/L，PLT＜100*109/L，中性粒细胞计数＜1.8*109/L；少数情况下，MDS可以是高于上述数值的轻度贫血或血小板减少。外周血单核细胞必须＜1.0*109/L。 （2）若存在SF3B1突变。 （3） 两次以上的外周血涂片检查见1%原始细胞。 （4）环状铁粒幼红细胞≧15%且有显著红系病态造血者应归于MDS-RS-SLD。 WHO2016MDS/MPN 慢性粒单核细胞白血病（chronic myelomonocytic leukemia，CMML） 非典型慢性髓性白血病（atypical chronic myeloid leukemia，aCML） 骨髓增生异常综合征/不能分类的骨髓增殖性疾病（myelodysplastic syndromes / myeloproliferative neoplasm–unclassifiable, MDS/MPN-U） 难治性贫血伴环形铁粒幼细胞伴血小板显著增多（refractory anemia with ringed sideroblasts associated with marked thrombocytosis，RARS-T）
青少年粒单核细胞白血病（Juvenile Myelomonocytic Leukemia，JMML） CMML CMML诊断标准： A、外周血单核细胞持续增多（＞1*109/L），单核细胞≥WBC计数10％。
B、不符合WHO BCR-ABL阳性CML、PMF、PV、ET诊断。 C、PDGFRA、PDGFRFB、FGFR1重排阴性，PCM1-JAK2突变阴性，尤其伴有嗜酸细胞增多时，骨髓及外周血＜20％，一系或多系（髓系）病态造血。
D、如果未见病态造血或者病态造血少见，则需满足以下条件可诊断：
1.存在获得性克隆细胞或分子遗传学异常
2.单核细胞增多持续至少3个月
3.并排除了其他单核细胞增多的原因（如感染、炎症和肿瘤） CMML分型标准
CMML-0：外周血原始细胞＜2.0％，骨髓原始细胞＜5.0％
CMML-1：外周血细胞原始细胞＜5.0％，骨髓原始细胞＜10％
CMML-2：外周血原始细胞5％～19%，骨髓原始细胞＜19%或存在Auer小体
CMML-1或CMML-2嗜酸粒细胞增多：符合以上标准及外周血嗜酸粒细胞增多（＞1.5*109/L） CMML强调了原始细胞、幼稚单核细胞和成熟单核细胞计数的核对，以与AML相鉴别。
根据白细胞计数是否增高（≥13X109/L）来区分CMML是MDS-Like或MPN-like的特征（RAS，JAK2，脾大），并根据外周血及骨髓原始细胞分为CMML-0，CMML-1CMML-2。
最常见的TET2、SRSF2和ASXL1分子突变（90％），具有诊断及预后价值
NPM1突变阳性或11 q23重排的CMML有极高的转白风险，需要严密检测 aCML aCML
aCML的中性粒细胞增多伴前体细胞增加（早幼粒、中幼粒、晚幼粒占白细胞＞10％），病态造血显著，而CNL基本是中性粒细胞增加，几乎无病态造血（易见中毒颗粒）。CNL与CSF3R突变强烈相关，而aCML无或罕见（＜10％）存在CSF3R突变。
1/3的aCML患者伴有SETBP1和／或ETNK1突变，而罕见有JAK2和CALR aCML诊断不仅排除BCR/ABL1样阳性CML，还要排除PV、ET、PMF在加速期出现的中性粒细胞增加的表现。 MDS/MPN-RS-T(骨髓增生异常综合征/骨髓增生性肿瘤伴环形铁粒幼细胞伴血小板增多)
2008WHO称为MDS/MPN-RARS-T，暂时分类。2016WHO将MDS-RARS，改称MDS-RS，因此，MDS/MPN-RARS-T也必须改成MDS/MPN-RS-T，并作为独立分类出现。
但与MDS中不同，在MDS/MPN-RS-T，即使存在SF3B1基因突变，依然要求环形铁粒幼红细胞≥15%。
MDS/MPN-RS-T中SF3B1基因突变达80%以上，常合并有JAK2突变（MPL、CARL罕见）
诊断MDS/MPN-RS-T依然要排除我在aCML中提到的一些疾病。 JMML诊断标准 与2008WHO诊断标准中无差异。与CMML诊断标准无差异。儿童＜14岁。
但约90％患者存在体细胞或胚系突变，如PTPN11、Kras、CBL或NF1，这些基因不重合突变，激活RAS/MAPK途径，因此，2016标准强调对这些基因突变开展检测。 铁粒幼细胞性贫血
一、概述 ：铁粒幼细胞性贫血 (sideroblastic anemia SA)是由于各种原因所致血红素合成障碍，铁利用不良而引起血红蛋白合成不足和无效造血的一组贫学综合征。 二、骨髓铁染色：
细胞内、外铁均明显增加，环形铁粒幼红细胞>15%，有时可达30 %~90 %；
铁代谢的其他检查 SI、SF 、TS均明显增高，TIBC正常或减低。FEP常增高。 三、.分类： 1、先天性 ：遗传性,多为青少年、男性及有家族史。称遗传性铁粒幼红细胞贫血，多为不完全X染色体性连锁隐性遗传。少数常染色体隐性遗传。晚期可出现血色病表现。
2、后天性 ：又分为原发性和继发性
2.1原发性： 无明显原因，为干细胞克隆性疾病，多见于中年和老年，男女均可发病，可见三系病态造血，现诊为MDS-RS-SLD、MDS-RS-MLD、MDS/MPN-RS-T。此时不诊断铁粒幼红细胞贫血。 2.2继发性：常有原发病或药物毒物接触史。药物和毒物：如异烟肼、铅中毒、慢性酒精中毒等继发于其他疾病：类风湿、癌症、骨纤、溶贫等。 病例提供者
王琰，毕业于湖南师范大学医学院医学检验专业，本科学历，技师。2012年至今于江苏省人民医院血液科实验室从事血液病诊断工作，学习并熟练掌握流式检测与分子检测，现致力于细胞形态学分析，擅长结合流式与分子对血液病进行综合诊断。
张姝，女，检验技师。本科学历，毕业于江苏大学医学检验专业，现就职于江苏省靖江市人民医院检验科。2012年至2015年参加四川大学华西医院住院医师规范化培训，重点学习骨髓细胞形态学诊断。具有丰富的血液学理论，能熟练掌握常见血液病的诊断与鉴别诊断。先后发表论文两篇，主要研究方向：骨髓细胞形态。
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