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作者单位：南京医科大学第一附属医院 引用本文：宫跃敏，何广胜. 2022年WHO骨髓增生异常性肿瘤新命名和分类[J]. 中国实用内科杂志, 2022, 42(9): 731-734. 摘要：世界卫生组织（WHO）的肿瘤分类是基于一个统一关联数据库框架内对人体各器官系统癌症的循证分类，以细胞谱系为架构，从良性到恶性，再细分至类别、家族、类型（疾病或肿瘤）和亚型进行分类。2022年WHO更新了髓系肿瘤的分类，以“骨髓增生异常性肿瘤（myelodysplastic neoplasms，MDS）”名称替代骨髓增生异常综合征（myelodysplastic syndromes，MDS），强调和明确了此类疾病的肿瘤属性，并与骨髓增殖性肿瘤（myeloproliferative neoplasms，MPN）的名称相协调。文章对本次髓系肿瘤分类的更新做一解读，以供临床医生参考。 关键词：骨髓增生异常综合征；骨髓增生异常性肿瘤；分类  世界卫生组织（WHO）的肿瘤分类是基于一个统一关联数据库框架内对人体各器官系统癌症的循证分类，以细胞谱系为架构，从良性到恶性，再细分至类别、家族、类型（疾病或肿瘤）和亚型进行分类[1]。WHO建议尽可能系统地整合3方面属性：细胞谱系、显性临床特征、显性生物学特征。细胞谱系由免疫表型确定[流式细胞术和（或）免疫组织化学]；显性临床特征是指未治疗状态下，疾病的一般特征，包括：急或慢性、血细胞减少（骨髓增生异常）或血细胞增多（骨髓增殖）等；生物学特征主要包括基因融合、重排和突变。 确定一个疾病新亚型，需要满足以下条件[1]：（1）具有独特的明确致癌机制的驱动性分子生物学或细胞遗传学特征；（2）不符合其他有确定遗传异常的肿瘤亚型标准；（3）具有明确的病理和临床特征，包括但不限于对治疗干预的特别反应；（4）由不同研究小组发表了至少2份高质量同行评议的研究结果。 WHO分类整合了形态学（细胞学和组织学）、免疫表型、分子和细胞遗传学数据而进行。2016年的WHO髓系肿瘤分类中就指出骨髓增生异常综合征（myelodysplastic syndromes，MDS）是恶性肿瘤（malignancy），此次引入“骨髓增生异常性肿瘤（myelodysplastic neoplasms，MDS）”名称替代骨髓增生异常综合征，强调和明确了此类疾病的肿瘤属性，并与骨髓增殖性肿瘤（myeloproliferative neoplasms，MPN）的名称相协调[2-4]。MDS是一种以难治性血细胞减少，形态学病态造血为特征的克隆性造血细胞肿瘤。 新分类基于确定的遗传学异常和形态学异常，并强调了遗传学在疾病定义中的重要性，摒弃了之前基于“危险组”的分型参数：原始细胞比例、环形铁粒幼细胞和病态造血累及细胞系列数，采用更具综合性的预后分层体系[如修订的国际预后积分系统（IPSS-R）]，纳入细胞遗传学、分子遗传学等信息，使类别的特性更加清晰。MDS分为伴特定遗传学和形态学异常定义两类，见表1。  （△点击可查看大图） 血细胞减少定义同前，意义未明的克隆性血细胞减少症（clonal cytopenia of undetermined significance，CCUS）、MDS和MDS/MPN均需要达到该标准：男或女性的血红蛋白（Hb）<130 g/L或<120 g/L，中性粒细胞绝对值（absolute neutrophil count，ANC）<1.8×109/L，血小板计数<150×109/L[5]。形态学病态造血比例三系中须分别达10%。原始细胞界值同前，新分为MDS伴低原始细胞（MDS with low blasts，MDS-LB）和MDS伴原始细胞增多（MDS with increased blasts，MDS-IB）的2个大类。 CH指存在一群起源于突变了的造血多能干或祖细胞，有选择性生长优势细胞群体，但不合并无法解释的血细胞减少、血液肿瘤或其他克隆性疾病[6]。CH的发生率随年龄而增加，与总体病死率增加、心血管疾病和髓系恶性肿瘤相关。比如，VEXAS综合征（vacuoles，E1 enzyme，X-linked，autoin-flammatory，somatic UBA1 mutations），具体地体现出炎症和CH或髓系肿瘤之间相互作用。新版WHO髓系肿瘤分型中纳入CH，是认为CH代表着髓系前体细胞发生了损伤。 潜能未定的克隆性造血（clonal haematopoiesis of indeterminate potential，CHIP）特指CH在血液或骨髓中检测到髓系肿瘤相关基因突变，变异等位基因分数（variant allele fraction，VAF）≥2%（男性X连锁基因突变≥4%），但不符合可诊断的血液系统疾病，也不存在无法解释的血细胞减少[7]。 意义未明的克隆性血细胞减少症（clonal cytopenia of undetermined significance，CCUS）指CHIP患者存在一系或多系持续性血细胞减少[5]。CCUS不符合已有的髓系肿瘤诊断标准，其血细胞减少也不能由既有的血液系统或非血液系统疾病解释。 CH、CHIP和CCUS的提出和认可，为MDS前期（pre-MDS）这一概念做了铺垫，合并高危因素的CH、CHIP和CCUS是否按照MDS前期来对待、如何对待，值得探索。 MDS伴特定遗传学异常包括：骨髓增生异常性肿瘤伴低原始细胞和孤立5q缺失（MDS with low blasts and isolated 5q deletion，MDS-5q）、骨髓增生异常性肿瘤伴低原始细胞和SF3B1突变（MDS with low blasts and SF3B1 mutation，MDS-SF3B1）、骨髓增生异常性肿瘤伴TP53双等位基因失活（MDS with biallelic TP53 inactivation，MDS-biTP53）。若以上遗传学异常同时存在，诊断为MDS-biTP53，而非MDS-5q和MDS-SF3B1。 2.1 MDS-biTP53 病理性TP53突变（序列改变、片段缺失、拷贝中性杂合性缺失）在MDS中检出率为7%~11%，2/3的患者具有TP53多重突变（多重打击），意义与TP53双等位基因改变一致[8-10]。TP53双等位基因改变可由多重突变构成，也可由单一突变合并另一等位基因缺失构成。“多重打击”导致肿瘤细胞克隆中无任何野生型p53蛋白存留。 临床上检测TP53双等位基因改变依靠测序分析（至少覆盖外显子4到11），通常再联合1种检测拷贝数变化的技术，如特异性针对TP53 17p13.1位点的荧光原位杂交和（或）基因芯片技术（比较基因组学杂交芯片或单核苷酸多态性芯片）。二代测序也能提示TP53位点遗传物质的丢失。 当排除体质性TP53变异后，VAF≥50%可作为另一等位基因拷贝缺失或拷贝中性杂合性缺失的可能证据。2个及以上TP53位点突变则通常累及双等位基因，可被视为多重打击状态。90%以上的MDS-biTP53患者具有复杂核型，大多数为超复杂核型（>3种），在IPSS-R中归为极高危型[8-9]。 伴TP53双等位基因改变是否就定为急性髓系白血病（AML）尚需研究，目前MDS-biTP53诊断标准是骨髓和外周血原始细胞比例<20%，达20%则归为AML。但临床报道显示，从治疗角度考虑，对MDS-biTP53采用等同于AML的方法[8-9]。 2.2 MDS-SF3B1 MDS-SF3B1列为一个特定的类型，可涵盖MDS伴≥5%环形铁粒幼细胞的超过90%病例[1]。MDS国际工作组建议MDS-SF3B1标准为：（1）血细胞减少；（2）SF3B1基因体细胞突变；（3）孤立性红系或多系病态造血（诊断不需要环形铁粒幼细胞）；（4）骨髓原始细胞<5%和外周血原始细胞<2%；（5）不符合WHO标准的孤立性del（5q）、MDS及MPN-RS-T或其他MDS及MPN标准、原发性骨髓纤维化或其他MPN标准；（6）排除以下染色体异常：单体7；inv（3）或3q26异常（导致EVI1基因异常融合或过度表达），及复杂染色体核型（≥3个以上异常）；（7）排除共表达RUNX1和（或）EZH2基因突变[11-12]。 形态学定义的MDS伴低原始细胞和环形铁粒幼细胞，这个亚型是≥15%环形铁粒幼细胞伴野生型SF3B1的MDS，涵盖由其他RNA剪接相关基因突变驱动的少见MDS病例[1]。与MDS伴低原始细胞和环形铁粒幼细胞（野生型SF3B1）相较，MDS-SF3B1主要是难治性贫血，甚少累及粒系和巨核细胞系，即ANC和血小板计数多正常，且病态造血基本不累及粒系和巨核细胞系，生存期长，AML转化率低，对罗特西普有很好的临床反应率[11-12]。 MDS-5q的诊断标准不变。尽管认为SF3B1或TP53单一突变（TP53多重突变除外）可能会改变疾病的生物学特征和预后，但仍不影响MDS-5q预后，所以依然诊断为MDS-5q。 3.1 MDS伴低原始细胞（MDS with low blasts，MDS-LB）和MDS伴原始细胞增多（MDS with increased blasts，MDS-IB） MDS-LB、MDS-IB精简了前版分型，强调了原始细胞在诊断分型乃至预后的地位，弱化了形态学病态造血的作用。鉴于代表着克隆演变的临床和表型变化的病态造血累及的细胞系列常常是动态变化的，那么以区别1系还是多系病态造血而确定的某个MDS类型，就不是必需的[1]。 随着CCUS定义的引入，更新的MDS分类体系去掉了“非特定类型（NOS）”或“不能分型（unclassifiable）”，即“MDS，不能分型（MDS-unclassifiable，MDS-U）”在新版中被去除[1]。 MDS-LB要求原始细胞在骨髓<5%且外周血<2%，而前版的非原始细胞增多类型要求是外周血原始细胞<1%，原始细胞1%则纳入MDS-U。MDS-ⅠB包括：MDS-ⅠB1：原始细胞在骨髓5%~9%或外周血2%~4%；MDS-ⅠB2：原始细胞在骨髓10%~19%或外周血5%~19%或出现Auer小体；MDS-ⅠB合并骨髓纤维化，则为MDS伴骨髓纤维化（MDS with fifibrosis，MDS-f）。 许多新治疗方法对目前诊断为MDS或AML伴原始细胞10%~30%患者展现出良好疗效，实践中还有一些理由支持重新定义MDS-IB2和AML的界限[13-15]。 依据如下：（1）任何原始细胞界值的划定都是人为的，无法反映髓系疾病病理的内在自然演化的生物学连续性。（2）原始细胞比例受标本制备的误差和人工计数的主观性影响。（3）原始细胞计数没有金标准，正交试验平台往往得出不一致的结果。 但将原始细胞10%~19%统称为MDS/AML，MDS-IB2、AML合二为一有利有弊。或者降低诊断AML的原始细胞阈值，也存在同样争议，也是一个界值替代另一个界值。人为设定原始细胞10%的阈值，无论是称为MDS/AML还是AML/MDS，同样会有造成过度治疗的风险。因此，最终MDS-IB2原始细胞数仍采用前版标准，即仍保留20%的原始细胞界值作为MDS和AML的分界。不过，对于伴特定遗传学改变的AML取消了原始细胞阈值的限定。 3.2 低增生性MDS（hypoplastic MDS，MDS-h） MDS-h此次列为MDS-LB内的一个特殊的MDS类型。一直以来，MDS-h被认为有独特的属性，与T细胞介导的对造血干或祖细胞免疫攻击有关，CD8+细胞毒性T细胞过度分泌IFN-γ和（或）TNF-α。MDS-h、阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）和再生障碍性贫血（AA）3种疾病存在一些相互重叠的特点，均与克隆性造血有关。 治疗再生障碍性贫血的药物[如抗人胸腺细胞免疫球蛋白（ATG）]对许多MDS-h有效。因此，需要严格的形态学评估，骨髓涂片外还要必须做骨髓活检，以及进行基因突变和（或）克隆性遗传学异常的检测。具有GATA2、DDX41、Fanconi贫血或端粒复合物基因病理性胚系变异的个体也可以表现为骨髓增生减低和向MDS/AML转化的特点，但对免疫抑制治疗无反应。 儿童MDS是一类儿童和青少年（<18岁）起病的造血干细胞克隆性肿瘤，导致无效造血、血细胞减少和向AML转化的风险。该病在儿童中年发病率为1~2/100万，10%~25%表现为原始细胞增多。但JMML（一种与唐氏综合征相关的髓系增殖性肿瘤）和继发于细胞毒性药物的MDS不再隶属这一类别。单独分类儿童MDS是为了强调这一类髓系肿瘤在生物学上与成人MDS截然不同，其病理机制尚不明确，亟待进一步研究[16-17]。 儿童MDS伴低原始细胞（childhood MDS with low blasts，cMDS-LB）取代了之前“儿童难治性血细胞减少”，分为2个亚型：增生减低和非特定类型。诊断儿童MDS必须排除非肿瘤性疾病导致的血小板减少，例如感染、营养缺乏、代谢性疾病、骨髓衰竭综合征（bone marrow failure syndromes，BMFS）和病理性胚系变异。约80%的儿童MDS病例表现出与严重型再生障碍性贫血、其他BMFS相似的骨髓增生减低特点，需要细致的形态学检验来评估细胞分布、成熟程度和病态造血的情况[1]。携带-7、7q-和复杂核型等遗传学异常提示向AML转化风险增高，需要造血干细胞移植治疗，而正常核型或+8则病程相对惰性[1]。 儿童MDS伴原始细胞增多（childhood MDS with increased blasts，cMDS-IB）定义为骨髓原始细胞≥5%，或外周血原始细胞≥2%。cMDS-IB和cMDS-LB的遗传学背景相似，均与成人MDS迥异[1]。相比cMDS-LB，获得性细胞遗传学异常和RAS通路突变在cMDS-IB中更加常见，见表2。
新版WHO关于髓系肿瘤分型做了很大的改变。骨髓增生异常综合征更名为“骨髓增生异常性肿瘤”，依然简称MDS。哪些CH、CHIP和CCUS会进展为MDS，以及其中相关因素值得探索。新版分型保留既往形态学病态造血标准，但进一步注意到了遗传学在MDS的发病、诊断和预后中重要作用，新提出以遗传学和形态学或原始细胞来分型，明确遗传学改变者——MDS-5q、MDS-SF3B1和MDSbiTP53。 不强调病态造血在细胞系列上变化，去掉了相关系列病态造血的分型，归为MDS伴低原始细胞（MDS-LB），并注意到免疫异常在MDS的血细胞减少中作用，在MDS-LB新增了低增生性MDS（MDS-h）。MDS伴原始细胞增多（MDS-IB）代替了前版的MDS-EB，但外周血原始细胞比例要求达2%，并且注意到骨髓纤维化的重要性，在MDS-IB中新增了MDS-f。儿童MDS做了相应更新：儿童MDS伴低原始细胞（cMDS-LB）、儿童MDS伴原始细胞增多（cMDS-IB）。 综上，新版WHO分型诊断时要求不仅进行骨髓穿刺涂片、免疫表型、染色体、骨髓病理活检（网状纤维染色），还必须采用荧光原位杂交技术（FISH）、二代基因测序，甚至基因芯片技术。 参考文献（略） 实 至名归 用 者为尚 喜欢就点个“👍”和“在看”呗~ |
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