87款上市抗体药物序列与工程化改造

FDA批准的87款抗体药物，有超过21款抗体药物进行了Fc区域的工程化改造。氨基酸突变、糖基化改造、交叉亚型，是Fc改造的几种主要手段。

FDA批准的抗体中，以IgG1为主。早期抗体药物针对自免或者靶向治疗癌症，ADCC、ADCP、CDC效应是杀伤靶细胞所必需。近年来随着肿瘤免疫的快速发展，以及新机制抗体药物的兴起，单纯block型抗体药物越来越多，IgG2、IgG4亚型的应用变得更加普遍。

除去S228P这一基础突变，Fc改造的IgG4抗体有2款：双抗Hemlibra和CGRP抗体Emgality。Hemlibra的突变是延长半衰期，利于异源二聚体的形成。Emgality的突变是去除ADCC、ADCP效应。亚力兄两款C5抗体Soliris、Ultomiris采用了IgG2/4杂合Fc，本身可算作Fc改造，在此基础上，Ultomiris通过引入氨基酸突变，改变酸性条件下与FcRn的亲和力，延长半衰期。

对于IgG1，有目的的突变包括Skyrizi去除ADCC、ADCP，Poteligeo敲除岩藻糖增强ADCC效应，Imfinzi突变去除ADCC、ADCP、CDC效应，Tecentriq突变糖基化位点去除ADCC效应，Entyvio引入突变去除ADCC、ADCP。

小编总结

氨基酸序列对于类似药开发也很重要，如赛金开发的依那西普类似药、义翘神州开发的利妥昔单抗类似药，前者与原研药有2个氨基酸差异，后者有一个氨基酸差异。2015年之前，尚未建立生物类似药申报途径，类似药也按新药途径申报。义翘神州的利妥昔单抗在2015年之后上市，因为存在氨基酸差异，只能按照新药申报，通用名也与原研药不同，为利珀妥单抗。

抗体药物的氨基酸序列，一般通过WHO INN list查询，早年的清单中没有给出具体序列，近些年来则都会给出。其他如专利往往覆盖多个序列，Drugbank网站则存在部分错误的问题。下表中只引用WHO（确切序列，黑色字体）和Drugbank（不确切，蓝色字体）。突变改造的氨基酸用红色加粗字体标出。