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导语： 肺癌是我国恶性肿瘤中的头号杀手，发病率和死亡率居高不下，使得医生和患者都很头痛。其中，非小细胞肺癌（NSCLC）占肺癌总数的 80%～90%。 NSCLC 的形成与多种驱动基因突变密切相关。其中最常见的是 EGFR 突变，常见于女性和不吸烟者，其中亚洲人群突变率达 50%。 在精准医学时代，靶向治疗已成为驱动基因阳性 NSCLC 治疗的一线选择。即所谓「众矢之的，靶药言欢」。 目前对于 EGFR 突变的晚期 NSCLC，一线治疗有多种 EGFR-TKI 可供选择，包括一代的吉非替尼和厄洛替尼；二代的阿法替尼和三代的奥希替尼。 可靶向药种类繁多，吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼、奥希替尼等…… 各种「替尼」患者听得头都晕了，到底哪款药更适合且更有效呢？今天就来重点介绍一下「阿法替尼」的一线应用情况。毕竟阿法替尼身为一个堂堂的「二代靶向药」，却有着「超一代」功效。 阿法替尼的前世今生 阿法替尼是一种口服的、不可逆的、ERBB 家族受体阻滞剂，能够阻断 HER1（ERBB1）、HER2（ERBB2）、HER4（ERBB4）的信号，从而达到关闭肿瘤细胞信号传导通路、抑制肿瘤生长的目的。 2013 年 7 月阿法替尼在美国上市，之后陆续在全球 70 多个国家获批用于治疗 EGFR 突变的晚期 NSCLC 患者。 2016 年 4 月美国 FDA 和欧盟批准阿法替尼用于经铂为基础的化疗治疗后进展的晚期肺鳞癌患者的二线治疗。 2017 年 2 月在我国上市，获 CFDA 批准用于 EGFR 突变阳性肺癌患者的一线治疗，以及肺鳞癌患者的二线治疗。 《2018 中国临床肿瘤学会（CSCO）原发性肺癌诊疗指南》明确推荐阿法替尼作为Ⅳ期 EGFR 突变 NSCLC 患者的一线治疗选择（1 类证据）。 阿法替尼的服用方法：推荐剂量是 40 mg 口服 每天 1 次，餐前至少 1 小时或餐后 2 小时服用，直至疾病进展或无法耐受。 阿法替尼作为第二代 TKI 中首个获批的不可逆 ERBB 家族受体阻断剂，其临床效果和安全性一直备受人们关注。 阿法替尼 VS 化疗：一线治疗肺癌疗效可观 1 全球数据：LUX-Lung 3 在 2012 年 ASCO 会议上公布了 LUX-Lung 3 的研究结果：阿法替尼相较标准化疗可显著延缓疾病进展。 LUX-Lung 3 是一项大规模、随机、开放标记的全球 III 期临床试验，旨在比较阿法替尼与标准化疗（培美曲塞和顺铂）作为一线治疗应用于 EGFR 突变的 IIIb 期或 IV 期 NSCLC 患者的疗效。 该研究共纳入 345 名 EGFR 突变阳性的 NSCLC 患者。研究结果显示，阿法替尼组患者的无进展生存期 (PFS) 为 11.1 个月，而标准化疗组（培美曲塞/顺铂）则为 6.9 个月。 值得重视的是，在 EGFR 敏感突变（del19 和 L858R）患者中，阿法替尼组的 PFS 为 13.6 个月，而化疗组则为 6.9 个月。在与治疗相关的不良事件中，阿法替尼组的停药率为 8%，而化疗组为 12%。 2 亚洲数据：LUX-Lung 6 在 2013 年 ASCO 会议上，吴一龙教授公布了 III 期临床研究 LUX-Lung 6，该研究比较了 EGFR 突变阳性的晚期肺腺癌亚洲患者一线治疗阿法替尼与吉西他滨/顺铂的疗效和安全性。 研究结果显示，与化疗组相比，阿法替尼组的中位 PFS 明显延长（11 个月 vs 5.6 个月）；此外，阿法替尼组的客观反应率（66.9% vs 23%）、疾病控制率（92.6% vs 76.2%）均较高在所有晚期肺腺癌亚洲患者中，阿法替尼组与化疗组的药物相关不良反应（≥ G3）分别为 36%、60.2%。 在 EGFR 突变阳性的晚期肺腺癌亚洲患者中，LUX-Lung 6 是最大的前瞻性研究，这一研究为阿法替尼优于标准化疗提供了更进一步的临床证据。 LUX-Lung 3/6 是阿法替尼对比化疗的随机对照研究，两项研究均表明，在总体人群中，阿法替尼组和化疗组中位总生存相仿 。其中在携带 del19 的患者中，阿法替尼组的总生存均优于化疗组；而在 Leu858Arg 突变患者中，阿法替尼组未见优于化疗组。 阿法替尼 VS 吉非替尼：一线治疗的更佳选择 1 亚洲数据：LUX-Lung 7 在 2015 年 ESMO 公布的全球随机非盲Ⅱb 期 LUX-Lung 7 试验表明，相较于吉非替尼，第二代 EGFR-TKI 能显著改善晚期 EGFR 突变型肺癌患者的 PFS。 LUX-Lung 7 研究共纳入 319 例患者，随机分入阿法替尼组和吉非替尼组。结果显示，在中位 PFS 方面，阿法替尼组和吉非替尼组分别为 11.0 和 10.9 个月；与吉非替尼相比，阿法替尼治疗组 PFS 风险比下降了 27%。 此外，在第 24 个月使用阿法替尼的无进展患者是吉非替尼的 2 倍 。耐受性方面，两组的重度不良反应事件发生率相近，药物毒性作用稍有差异。两组中观察到的不良事件均可预测、也可治疗，两组的停药率均一致处于较低水平 (6.3%)。 作为一线治疗用药，阿法替尼比吉非替尼更能让 EGFR 激活突变型晚期肺癌患者获益。可考虑将阿法替尼作为 EGFR 突变阳性 NSCLC 患者的一线治疗选择。 2 韩国数据： 一项来自韩国的真实世界数据研究纳入了从 2014 年 10 月-2016 年 12 月期间一线使用阿法替尼、吉非替尼和厄洛替尼治疗的 EGFR 突变晚期 NSCLC 患者，探索 3 种 EGFR-TKI 在韩国真实世界实践中的应用情况。 结果显示，使用阿法替尼组患者的 PFS 为 19.1 个月，高于吉非替尼的 13.7 个月和厄洛替尼的 14.0 个月。阿法替尼的疗效和安全性保持高度的稳定，尤其对于 Del19 突变患者疗效显著。 3 中国数据： 2019 年世界肺癌大会公布了阿法替尼一线治疗 EGFR 突变阳性的 NSCLC 中国患者的临床数据。该试验回顾性研究了阿法替尼治疗晚期 NSCLC 患者的有效性与安全性。 共纳入 60 名患者，其中 65% 的患者接受了阿法替尼的一线治疗。结果表明，接受阿法替尼一线治疗的患者中位 PFS 为 12.3 个月；接受阿法替尼一线治疗的患者中，常见 EGFR 突变患者的中位 PFS 为 15.6 个月，罕见 EGFR 突变患者的中位 PFS 为 5.2 个月；接受阿法替尼一线治疗的两组患者（40 mg VS 30 mg）的中位 PFS 为 14.5 个月 VS 5.2 个月；接受阿法替尼二线或以上治疗的两组患者（40 mg VS 30 mg）的中位 PFS 为 3 个月 VS 5 个月。 由此可以看出，阿法替尼一线治疗晚期 EGFR 突变肺腺癌是有益的，中位 PFS 为 12.3 个月，且阿法替尼初始剂量为 40 mg 的患者的 PFS 更长。 通过多项研究数据的证实，阿法替尼一线治疗 EGFR 突变型 NSCLC 的疗效优于一代 TKI，阿法替尼的疗效和安全性保持高度的稳定，尤其对于 Del19 疗效卓越。可以说，阿法替尼已经一跃成为一线治疗的选择。 EGFR-TKI 耐药，路在何方？ 众所周知，EGFR-TKI 类药物都会产生耐药。一线接受吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼治疗后的患者，最常见的耐药机制为 T790M 突变，约占 50-70%。 目前已有奥希替尼、阿美替尼获批用于 T790M 突变的患者。 阿法替尼虽然与一代 TKI 耐药机制相似，但有研究显示一线使用阿法替尼相比第一代 TKI，能够延缓患者耐药时间。对于 EGFR 突变型患者，如果能够接受一代或二代 TKI 序贯三代 TKI 的模式，将有助最优化患者的治疗疗效。 阿法替尼序贯奥希替尼为 EGFR 突变型肺癌患者带来持久获益 在 2019 年 CSCO 大会上，GioTag 研究揭示了对于 EGFR 突变型肺癌患者，TKI 治疗的顺序对于患者的长久获益有影响。它就是 GioTag 研究。 GioTag 研究旨在评估患者接受一线阿法替尼序贯奥希替尼治疗的疗效。要求患者携带 EGFR 敏感突变（Del19/L858R），一线接受阿法替尼治疗，耐药后出现 T790M 突变，二线接受奥希替尼治疗。 主要研究终点为治疗时间（TOT）。初期结果显示，阿法替尼序贯奥希替尼的最新中位 TOT 达 27.6 个月，这种治疗顺序能够有效地延迟化疗，为患者带来持久的获益。 最终研究结果显示：总人群的中位 OS 为 41.3 个月，中位 TOT 为 28.1 个月；2 年总生存期（OS）率为 80%。 在不同的亚组中，阿法替尼序贯奥希替尼治疗也显示出了明显了获益，特别是 Del19 突变亚组患者，中位 OS 达 45.7 个月，中位 TOT 达 30.6 个月。 GioTag 研究中，有 50 例（24.5%）为亚洲患者。在进一步对亚洲患者进行亚组分析时发现，对于 EGFR T790M 突变的亚洲 NSCLC 患者，阿法替尼序贯奥希替尼的中位 TOT 达 46.7 个月，其中阿法替尼治疗 14.0 个月，奥希替尼治疗 19.6 个月。 综上所述，一线阿法替尼进展后使用奥希替尼的治疗顺序，能够为 EGFR 突变 NSCLC 患者带来更为持久的获益，特别是亚洲患者，获益更大。阿法替尼可以作为我国 EGFR 突变 NSCLC 患者的一线选择。。 阿法替尼作为「老二哥」，终于可以鼓起勇气走在 TKI 前列了！ 参考文献： 1.FDA approves Gilotrif for advanced squamous cell carcinoma of the lung, Healio, April 15, 2016. 2.Abstract no: LBA7500, LUX-lung 3: A randomized, open-label, phase III study of afatinib versus pemetrexed and cisplatin as first-line treatment for patients with advanced adenocarcinoma of the lung harboring EGFR-activating mutations. Oral Presentation at 48th Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology (ASCO) 2012. 3.Overall survival with afatinib versus gemcitabine/cisplatin in treatment-naïve Chinese patients with advanced non-small cell lung cancer harboring EGFR mutations:sub-population analysis from LUX-Lung 6(ASCO)2013. 4.Park K, Tan EH, O'Byrne K et al. Afatinib versus gefitinib as first-line treatment of patients with EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (LUX-Lung 7): a Phase 2B, open-label, randomised controlled trial. Lancet Oncol. 17(5), 577–589 (2016). 5.Paz-Ares L. Tan EH, O'Byrne K et al. Afatinib versus gefitinib in patients with EGFR mutation-positive advanced non-small-cell lung cancer: overall survival data from the Phase IIb LUX-Lung 7 trial. Ann. Oncol. 28(2), 270–277 (2017). 6.Overall survival in patients with EGFR mutation-positive (EGFRm+) NSCLC receiving sequential afatinib and osimertinib: updated analysis of the GioTag study. 7.Afatinib followed by osimertinib in EGFR mutation-positive (EGFRm+) NSCLC: Analysis of Asian patients (pts) in the international, multicenter, observational GioTag study. 8.SHI Xia, ZHU Qiuyan.Cost-utility Analysis of Afatinib and Gefitinib in First-line Treatment of EGFR Mutation-positive Non-small Cell Lung Cancer[J].Chin J Mod Appl Pharm(中国现代应用药学),2019,36(21):2701-2706. |
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