Nature|谁让你尿尿的？膀胱憋不住了-科学家揭示神经元感知膀胱压力的关键蛋白

排尿是一种生理行为，需要膀胱和尿道括约肌协调完成。除了维持体液平衡和排除代谢废物外，在其他动物中，排尿对领地标记、吸引配偶等社会行为也很重要。

人类在出生时不自觉地进行反射性排尿（也就是尿床），但随着学习和发展，对排尿行为获得了自主的控制。不幸的是，全世界每三个成年人中就有一个存在这种主动控制功能紊乱，出现排尿障碍（1）。 

图1,控制排尿的神经环路,来源于www.nature.com/articles/s41593-018-0259-1，(2)

除了中枢控制以外,控制排尿的反射弧几乎由膀胱伸展与尿道血流等外周刺激引起的。膀胱接受来自背根神经节（DRG）的机械敏感传入纤维的支配。存在于肺组织中机械敏感性的离子通道PIEZO2以感知肺部伸展并帮助调节呼吸，存在于血管中以感知血压，并存在于皮肤中以介导触觉。但PIEZO2是否参与排尿过程未知。

2020年10月14日美国斯克里普斯研究所多里斯神经科学中心神经科学系Ardem Patapoutian、国立卫生研究院国家神经疾病与中风研究所Alexander T. Chesler联合研究团队在Nature杂志上发表文章揭示膀胱上皮细胞和感觉神经元PIEZO2可以感应低阈值的膀胱反应，促进膀胱反射（3）。

图2，PIEZO2表达在膀胱和感觉神经元上，来源于参考文献3

研究人员招募12名PIEZO2基因缺陷的志愿者(年龄在5-43岁),通过问卷调查发现他们的每天的排尿次数较低,只有一到两次,出现明显的障碍。随后在小鼠的膀胱壁注射逆行示踪染料CTB后，在背根神经节发现约81.5%的神经元表达PIEZO2，此外PIEZO2阳性神经元与膀胱尿路上皮细胞标志物Krt20共标。也就是说PIEZO2既表达在外周组织中，也表达在中枢神经元中。

通过人工手段实现小鼠高压膀胱充盈的同时光纤钙成像技术记录背根神经节钙离子活性，发现正常小鼠的背根神经节神经元对高压状态的充盈反应强烈，但在敲除PIEZO2后这种反应减弱。此外，敲除PIEZO2后几乎对低压膀胱充盈没有反应。

小鼠每分钟30μl连续填充膀胱，正常小鼠定期进行膀胱收缩，但在敲除PIEZO2膀胱出现不规律的收缩，收缩间隔延长。缺乏PIEZO2的小鼠对膀胱充盈不敏感，因为它需要更多的体积来引发膀胱收缩。这些结果表明PIEZO2是膀胱的压力的关键感受器。

研究表明慢性尿路功能障碍通常会膀胱壁代偿性的增厚，最终这种代偿性作用失效，出现组织松弛，排尿不完全，输尿管反流和尿路感染风险增加等不良作用。在PIEZO2全身性敲除鼠中发现膀胱壁增厚，重量增加。

图3，特异性敲除不同组织的PIEZO2引起类似的排尿障碍，来源于文献3

由于上述解剖学结果表明PIEZO2位于膀胱上皮细胞和背根神经节中，因此研究人员特异性敲除膀胱上皮细胞（称为Upk2- PIEZO2敲除小鼠）和感觉神经元上的PIEZO2（简称Scn10a- PIEZO2敲除小鼠）。结果发现Upk2- PIEZO2敲除小鼠存在膀胱收缩阈值增加，需要更多膀胱压力排尿和尿道反射减弱等障碍。

而Scn10a- PIEZO2敲除小鼠膀胱收缩时间延长，同样需要更多的膀胱压力进行排尿行为。这表明膀胱上皮细胞和感觉神经元中的PIEZO2具有调控膀胱伸缩敏感性并启动适当的排尿反射的作用。

然而无论是特异性敲除膀胱上皮细胞还是感觉神经元上的PIEZO2，都不会出现全身敲除PIEZO2引起的膀胱组织结构的重塑，这就表明膀胱上皮细胞和感觉神经元中的PIEZO2对膀胱排尿的作用机制不一样。

总的来说，本文揭示了感觉神经元和膀胱上的离子通道蛋白PIEZO2可以感受膀胱的机械压力，并将这种压力转换成信号，促进排尿行为。

【参考文献】

1.Minassian, V. A., Drutz, H. P. & Al-Badr, A. Urinary incontinence as a worldwide problem. Int. J. Gynaecol. Obstet. 82, 327–338 (2003).

2.Zheyi, Ni, Hailan, et al. Let it go: central neural control of urination.[J]. Nature Neuroscience, 2018.

3.PIEZO2 in sensory neurons and urothelial cells coordinates urination，

https:///10.1038/s41586-020-2830-7