显著扩大获益人群，肿瘤突变负荷(TMB)首次FDA获批，成为第二个泛癌种免疫治疗生物标志物

昨天，美国FDA批准免疫治疗药物pembrolizumab用于高肿瘤突变负荷（TMB-H）并且既往治疗后疾病进展到病灶无法切除或发展成转移性实体瘤的患者 (图一)。这是TMB第一次被FDA批准用于筛选免疫治疗的获益人群，TMB也成为即微卫星不稳定 (MSI) 之后第二个泛癌种免疫治疗生物标记物。

图一 Keytruda药物标签更新部分[1]

免疫治疗药物Pembrolizumab在高肿瘤突变负荷（TMB-H）的实体瘤患者中疗效更好此次获批主要基于II期临床试验KEYNOTE-158的研究结果。

这项临床试验纳入了多个不同癌种的实体瘤患者，有790名患者通过FoundationOne CDx大Panel二代测序进行了肿瘤组织的TMB检测，其中有102名 (13%) 患者被归为TMB-H (肿瘤突变负荷≥10突变/百万碱基），这些患者的客观缓解率 (ORR) 为29%  (95% CI, 21-39)（表一）[1]。与此相比，非TMB-H的患者ORR仅为6.7%。

图二 KEYNOTE-158相关数据[1]

肿瘤突变负荷（TMB）可帮助筛选出更多免疫治疗获益患

此前，pembrolizumab已获批用于MSI-H的晚期实体瘤患者，MSI-H是一种基因组的不稳定状态，由错配修复 (MMR) 基因功能缺陷引起，与肿瘤的发生密切相关。MSI-H在胃癌、结直肠癌等实体瘤中检出较多，但在实体瘤患者中的整体检出率较低。而此次TMB作为生物标志物获批，显著扩大了治疗获益人群。

2017年和2019年的2项大规模研究表明[2.3]，在多个癌种实体瘤患者中都检测到TMB-H状态，并且绝大多数MSI-H的患者都是TMB-H，但TMB-H的患者，仅有一小部分（16~18%）是MSI-H（图三）。由此可见，使用TMB-H筛选患者，可囊括绝大多数的MSI-H患者，并且比MSI-H覆盖了更多的患者人群。

图三 TMB-H比MSI-H覆盖更多的实体瘤患者[2]

怎样检测肿瘤突变负荷（TMB）？

肿瘤突变负荷（TMB）水平一般通过基因组编码序列中每1百万的碱基对 (1Mb) 中包含的特定基因变异的数量来衡量。全外显子组测序（WES）覆盖几乎所有已知编码基因的外显子区域，被视作检测TMB的金标准，但目前WES的测序成本较高，使其难以在临床中普及。

近年来，覆盖数百个基因的大panel逐渐被用于TMB检测，但其性能受探针设计、测序质量和生信算法等因素影响较大，需要对不同大panel产品的TMB检测性能进行谨慎评估。

判断大panel检测TMB的有效性，需要对大量临床样本同时使用金标准WES进行一致性验证。大panel与WES的一致性可通过R2来判断，R2越接近于1，一致性越好。

华梵安™肿瘤个体化诊疗基因检测引领TMB检测新标准

华大基因的华梵安™肿瘤个体化诊疗产品同时检测688个肿瘤相关基因，覆盖2.79Mb的基因组区域。经过2800多例临床样本验证，华梵安™检测FFPE组织样本的TMB与金标准WES有极好的一致性（图三，R2=0.988），并高于国内外多个大Panel产品的公开检测性能数据。

图四 华梵安检测TMB与金标准WES一致性极高

此外，Samstein R M et al.在2019年发表的研究表明，由于TMB水平在各个癌种中有较大差别，在不同癌种中用不同的阈值来进行TMB-H分组或能更精准地指导临床决策^[4]。华梵安™检测报告绘制TMB的在本癌种中的四分位分布图，方便临床更好地为不同癌种制定治疗方案。

图五 不同癌种中TMB-H的划分标准存在差异[4]

图六 华梵安报告TMB的四分位图示例

华梵安（688基因）

——肿瘤个体化诊疗基因检测

华大基因的华梵安™——肿瘤个体化诊疗基因检测项目现已全面升级，覆盖范围扩大至688个基因，全面检测存在于胚系和体系的点突变、小片段插入缺失、CNV和基因融合等变异类型，以及进行MSI和TMB分析，助力肿瘤精准诊断、用药和临床研究。

参考文献：

[1] KeytrudaFDA药物标签https://www.accessdata./drugsatfda_docs/label/2020/125514s071s090lbl.pdf

[2] Chalmers Z R, Connelly C F, Fabrizio D, et al. Analysis of 100,000 human cancer genomes reveals the landscape of tumor mutational burden[J]. Genome medicine, 2017, 9(1): 34.

[3] Goodman A M, Sokol E S, Frampton G M, et al. Microsatellite-stable tumors with high mutational burden benefit from immunotherapy[J]. Cancer immunology research, 2019, 7(10): 1570-1573.

[4] Samstein R M, Lee C H, Shoushtari A N, et al. Tumor mutational load predicts survival after immunotherapy across multiple cancer types[J]. Nature genetics, 2019, 51(2): 202-206.

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