如何让PD-(L)1的疗效发挥到最大？简单一招就能办到

妙音禅韵 2020-10-19

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近年来，肿瘤免疫治疗取得了突飞猛进的成果，以PD-1/PD-L1抑制剂为代表的免疫检查点抑制剂在不同类型的恶性肿瘤治疗中均展现出了良好的疗效和巨大应用前景。

那么，临床上应如何正确有效地实施抗PD-1/PD-L1免疫治疗呢？

这有赖于相关生物学标志物（biomarker）作为指导。

因此，肿瘤免疫治疗的生物学标志物探索成为当下的研究热点之一。

本文特针对PD-1/PD-L1抑制剂的生物学标志物进行简述。另外，在文末，小募还把近期开展的关于PD-1/PD-L1的临床试验进行了汇总，希望能帮你延长生存期。

PD-(L)1抑制剂的生物学标志物有哪些？

基于目前的研究结果，普遍认为与抗PD-1/PD-L1免疫治疗的疗效相关的biomarkers主要包括了以下几种：

① 肿瘤组织PD-L1的表达水平

②肿瘤突变负荷（TMB）

③错配修复缺陷/微卫星高度不稳定（dMMR/MSI-H）

④肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）

⑤致癌驱动突变和其他突变。

值得指出的是，有多项重要研究也证实了前面四种biomarkers与免疫治疗的疗效存在密切的关联（详见下图）。

免疫治疗相关生物学标志物

的研究进展

肿瘤组织PD-L1表达水平

PD-L1称之为“程序性死亡蛋白配体-1”，它在肿瘤细胞表面可选择性地高表达，并通过与激活的T细胞表面的PD-1特异性结合活化PD-1/PD-L1下游通路，传递负性调节信号，从而促进T细胞的凋亡并导致其免疫活性丧失。

2012年，Topalian教授等在NEJM杂志上发表的一项研究表明，在不同的肿瘤类型中，肿瘤组织PD-L1的表达水平通常与PD-1/PD-L1抑制剂治疗的应答率呈现出较显著的正相关性。

该研究中，在接受PD-1单抗治疗的42例患者中，PD-L1阳性的25例患者中有9例存在治疗反应，而PDL-1为阴性的17例患者中无1例存在治疗反应。

由此可见，PD-L1状态与PD-1单抗治疗的疗效具有一定的正相关性（详见下图）。

此外，在一项纳武单抗（Nivolumab）治疗鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）的II期、单臂临床试验中，应用抗人PD-L1单抗对肿瘤组织进行免疫组织化学染色（IHC），将阳性阈值定义为IHC≥5%（肿瘤细胞百分比），结果显示PD-L1阳性组和PD-L1阴性组的客观缓解率分别为24%和14%。

这项研究也在一定程度上上说明了，PD-L1阳性可能是PD-1单抗治疗的适应症和利好因素之一。

此外，值得特别强调的是，基于 Keynote-024研究结果， 2015年FDA批准了肿瘤组织PD-L1表达作水平作为PD-1单抗治疗转移性NSCLC的伴随诊断方法，且阳性阈值定义为IHC≥50%。

肿瘤突变负荷（TMB）

肿瘤突变负荷（TMB）是一类定量的生物学标志物，它反映了每百万碱基中被检测出的体细胞基因编码错误、碱基替换、基因插入或缺失错误的总数。

目前已有多项研究证实，TMB高的患者具有更好的免疫治疗效果，可作为预测免疫治疗效果的又一重要生物学标志物。

2016年，Johnson等对晚期黑色素瘤患者的肿瘤标本进行了二代测序，其结果显示：

①对PD-1单抗治疗有效的患者通常具有更高的TMB（详见下图的A和B）

②高TMB患者的无进展生存期（PFS）和总生存时间（OS）均优于中或低TMB的患者（详见下图的C和D）。

2016年Kowanetz教授等通过对接受阿特珠单抗单药治疗的102例初治和465例难治性晚期NSCLC患者的治疗前肿瘤样本进行靶向基因测序发现，在PD-L1阳性患者中，阿特珠单抗的临床疗效与高TMB相关。

此外，2017年Peters等的研究对比了纳武单抗和含铂双药一线治疗 NSCLC患者的疗效，结果发现纳武单抗组对高TMB患者的客观缓解率（ORR）和PFS改善明显。

综上，基于多项研究，我们认为高TMB在各种肿瘤类型中较为常见，且与抗PD-1/PD-L1治疗的疗效密切相关。

通常来说，TMB越高、新生抗原数量越多，肿瘤免疫原性则越强，免疫检查点阻断治疗疗效越显著。

错配修复缺陷/微卫星高度不稳定

微卫星不稳定性（MSI）是指DNA甲基化或基因突变致错配修复（MMR）基因缺失，从而导致微卫星重复序列长度的改变，因此MMR基因缺陷（dMMR）即被认为高度微卫星不稳定（MSI-H）。

研究表明，dMMR或MSI-H导致突变的积累，可以产生新抗原，而体细胞突变所产生的新抗原可作为抗肿瘤继发免疫反应的首要驱动因素。

也就是说dMMR或MSI-H能够从PD-1/PD-L1抑制剂治疗中获益。

2015年Le等发表在NEJM杂志上发表了一项研究，报道了41例结直肠癌（CRC）患者接受PD-1单抗治疗的结果，结果显示：

①11例存在MMR的患者，其PFS和OS均明显优于21例无MMR的患者（详见下图A和B）。

②常规治疗失败的MSI-H患者对PD-1单抗治疗出现了显著的应答。其疗效及生存情况显著优于无MMR或MSI-H的患者。MMR缺陷的CRC患者组、MMR缺陷的非CRC患者组、无MMR缺陷的CRC患者组客观缓解率（ORR）分别为40%、71%及0%；免疫相关无进展生存率（PFS）分别为78%、67%及11%。

从此，一个新兴的预测免疫治疗疗效的生物学指标进入了人们的视野。

2017年，抗PD-1单抗pembrolizumab和nivolumab相继获批用于dMMR/MSI-H的转移性结直肠癌（mCRC）患者，这表明MMR/MSI-H可以作为免疫治疗疗效的重要预测因子。

肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）

肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）是广泛存在于肿瘤间质内的一种异质性淋巴细胞的群体，TILs分泌的γ干扰素等细胞因子能够诱导肿瘤细胞表达PD-L1，因此，TILs同样可能具有预测免疫检查点抑制剂治疗疗效的作用。

2016年Daud教授等应用流式细胞术检测恶性黑色素瘤患者的新鲜肿瘤标本，结果显示肿瘤浸润 PD-1hiCTLA4hiCD8+的T细胞的比例对患者抗PD-1/PD-L1治疗的反应更具有预测价值，PD-1hiCTLA4hiCD8+的T细胞比例＞20%的患者客观有效率（ORR）和无进展生存期（PFS）均优于≤20%的患者，其中客观缓解率分别为78.6% vs 0%、PFS分别为15.9月 vs 9.9月（详见下图）。