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【概述】 Osler-Weber-Rendu病（OWRD）是一种罕见的常染色体显性遗传疾病，影响全身血管（导致血管发育不良），并导致出血倾向。（这种情况也被称为遗传性出血性毛细血管扩张症[Hereditary Hemorrhagic Telangiectasia，HHT]；这两个术语在本文中交替使用）。预后因症状的严重程度而不同；一般来说，只要及时发现并充分控制出血，该病预后良好。 HHT表现为皮肤黏膜毛细血管扩张和动静脉畸形（AVM），这是一个潜在的严重的发病率和死亡率的来源。病变可累及鼻咽、中枢神经系统（CNS）、肺、肝、脾，以及泌尿道、胃肠道、结膜、躯干、手臂和手指。反复和严重的鼻出血是最常见的表现，经常导致严重贫血，需要输血。 胃肠道出血也很普遍。症状的出现可能会推迟到生命的第四个十年（约90%的患者在40岁之前表现出来）或更晚。 【病因学】 HHT是由涉及TGF-β信号转导的基因突变引起的。至少有四个基因的缺陷与它的发育有关如下： ENG（编码内皮胶蛋白）的突变-这些突变是HHT 1型的特征，位于9号染色体9q33-34。 ALK1（编码ALK-1）的突变，也被称为ACVRL1（活化素A受体激酶II型like 1），这些突变与HHT 2型有关，位于染色体12的12q13。 5号染色体（5q31.1-32）突变-这些突变不同于遗传性良性毛细血管扩张症（HBT），后者是RASA1（染色体5q14）的基因缺陷。 SMAD4/MADH4（编码SMAD4）的突变在青少年息肉病重叠综合征（juvenile polyposis overlap syndrome ，JPHT）中有描述，也是常染色体显性遗传，位于18号染色体，并结合HHT和青少年息肉病的临床表现。 前两种（HHT类型1和2）约占85%的病例。 【流行病学】 OWRD（即HHT）在北美很少见。报告的发病率为每年每10万人中有1-2例。据估计，总体流行率约为每10000人中有1-2例。然而，患病率可能被低估，因为许多病例可能没有症状。在佛蒙特州，估计发病率为每16500人中有1例。 国际统计 在欧洲和日本，全世界的流行率为每5000-10000人中有1例，估计频率在5000-8000人中有1例。丹麦人群中HHT的患病率从1974年的13.8例/100000人增加到1995年的15.6例/100000人。 年龄、性别和种族相关的人口统计 HHT可能发生在儿童中，出血倾向可能是其第一症状。然而，这在青春期或成年期更为常见。该综合征最常在第二或第三个十岁时出现，尽管临床上也可能是无症状的。肺动静脉畸形可能是先天性的，因此可能在出生后一年内出现。50岁以上的患者发生胃肠道出血的风险增加。 HHT在男性和女性中发生的频率和严重程度相同。虽然它最常见于白人，但它有着广泛的地理分布，在亚裔、非洲裔和阿拉伯裔中都有描述。 这种频率在人群中可能有很大的差异。在非裔加勒比人口中，荷属安的列斯群岛的部分地区发病率最高，库拉索和博内尔地区的患病率为每200人1例和每1331人1例。在法国Ain部门，患病率为每2351人有1例；在法国，总的来说，患病率为1/8345。其他例子包括丹麦的富南岛（每3500人中有1人）和英格兰北部（39216人中有1人）。 【临床表现】 HHT患者的临床表现频率如下： 自发性、复发性鼻出血-90% 皮肤毛细血管扩张症-75% 肝或肺受累（动静脉畸形[AVMs]）-30% 胃肠道出血-15% 中枢神经系统病变 鼻出血 鼻血可能每天发生，也可能每月一次。鼻出血患者通常在出生后第二个十年前出现。10-30%的病人需要输血，多达50%的病人需要手术治疗。 目前，还没有公认的方法来衡量鼻出血的严重程度。Rebeiz设计了一个评分，鼻出血的严重程度如下： 轻度-每周几次，无需输血 中度-每天一到两次发作，患者一生中需要输血少于10次 严重-每天持续30分钟以上，患者一生中需要输血10次以上 目前，来自21个国家的900多名受访者正在参与一项旨在为OWRD患者制定鼻出血严重程度评分的研究。 【体格检查】 所涉及的身体区域决定了体检时可能发现的迹象。OWRD（即HHT）最明显的表现仅限于皮肤和黏膜。然而，许多其他器官也可能可以发现。常见的部位： 皮肤 鼻黏膜和口腔黏膜 中枢神经系统 呼吸系统 胃肠道 肝脏 心血管系统 眼睛 鼻腔黏膜血管扩张并出血 鼻腔黏膜血管扩张 图5.（a） 遗传性出血性毛细血管扩张症患者的右侧鼻腔内镜观。箭头显示毛细血管扩张；（b） 舌毛细血管扩张；（c） 硬腭毛细血管扩张的照片 常用的检查手段： 鼻内镜检查 动脉血气分析 X线检查 CT检查 核磁共振检查 血管造影 胃肠镜检查 基因检测 超声检查 病理活检 【诊断】 HHT的临床诊断依据的是HHT Scientific Advisory Board于1999年6月制定的Curaçao标准。四个临床诊断标准如下： 1.鼻出血：自发性和复发性 2.毛细血管扩张：多发，位于特征部位：嘴唇、口腔、手指、鼻子 3.内脏病变：胃肠道毛细血管扩张，肺、肝、脑或脊髓动静脉畸形 4.家族史（一级或直系亲属） 如果有三个或四个标准，则HHT诊断分为明确诊断；如果存在两个标准，则可能或可疑；如果少于两个标准，则不太可能诊断。 对OWRD患者及其家庭成员的基因检测可以确认相关基因中是否存在突变，最常见的是9号染色体的内皮胶蛋白基因（ENG）或12号染色体上的激活素受体样激酶I型（ALK-1）基因（分别涉及HHT 1型和2型）。ENG和ALK-1都编码转化生长因子β（TGF-β）超家族的假定受体，这些受体对血管的正常发育起着关键作用。 对家族成员进行OWRD症状筛查是合理的，应包括完整的病史、体检、胸片和动脉血气检测（测量分流分数）。 HHT分为以下四种类型，但可能存在更多类型： HHT类型1 HHT类型2 HHT类型3 HHT-青少年息肉病重叠综合征（juvenile polyposis overlap syndrome ，JPHT） HHT最常见的基因是endoglin基因（ENG；HHT 1型）和ALK-1基因（ALK1；HHT 2型）；其他基因较少涉及（参见病因学）。Endoglin和ALK-1是第三型和第I型TGF-β受体，它们都只在血管内皮细胞上表达。 【治疗】 本文主要介绍鼻出血的治疗 鼻出血经常反复发作，需要多次治疗。中度和轻度鼻出血可通过药物或鼻内镜止血；严重鼻出血需要鼻内镜止血或手术治疗。 鼻出血的治疗可包括： 补铁 加湿 鼻腔填塞 输血治疗 雌激素疗法 激光、双极、射频治疗 免疫及靶向治疗 鼻内镜手术治疗 其他 在更严重的情况下，由于失血过多，可能需要补充铁。加湿环境空气有助于减少黏膜出血量。激素疗法，包括他莫昔芬的抗雌激素治疗，对于HHT引起的鼻出血的治疗已经产生了良好的效果，尽管它的使用仍然存在争议。当纤维蛋白溶解导致出血时，抗纤溶药（如氨基己酸）可用于加强止血。 虽然雌激素相关激素和抗纤维蛋白溶解药物通常用于治疗出血，但一些研究表明，这可能会增加OWRD肺动静脉畸形患者发生血栓事件的风险。因此，在开始治疗前，患者应接受肺动静脉畸形的筛查。 激光可用于鼻黏膜毛细血管扩张的凝固。在观察到出血频率或严重程度发生变化之前，可能需要进行多达数次的后续治疗。 关于鼻内镜下止血治疗，北京同仁医院周兵教授的经验：激光可应用于鼻黏膜毛细血管扩张的凝固，但凝固作用不理想。低功率双极电凝比较理想，鼻中隔穿孔并发症发生率低；双极电凝简单易行，对这种情况而言，是无奈但有效的选择。此外，也可以应用低温等离子射频，但易并发鼻中隔穿孔，因此在鼻中隔黏膜止血时应注意。 一项来自德国的小样本量前瞻性随机试验（26名患者）在氩离子束凝固治疗复发性鼻出血患者后使用局部雌激素（0.5毫克0.1%雌三醇软膏，每日两次）表明，与使用软膏的氩离子束凝固相比，治疗效果更好。 虽然，只有少数病例被报道，但已发表的文献与沙利度胺在降低HHT患者鼻出血的频率和强度、改善其血红蛋白水平从而减少输血需求方面的潜在益处是一致的。 Lebrin等人在2010年观察到，7名患者中有6名接受了100毫克/天的沙利度胺治疗，导致1个月内鼻出血的发生率降低，4名依赖输血的患者在沙利度胺治疗期间无一需要进一步输血。 沙利度胺降低了一小部分HHT患者鼻出血的严重程度和频率，这表明沙利度胺有望成为一种治疗方法。 未来的研究应致力于确定沙利度胺的最低剂量，以长期有效地控制HHT患者的出血症状，而不诱发血栓不良事件。这似乎是一个潜在的候选人治疗严重的HHT相关鼻出血对传统治疗无效。 真皮中隔成形术可使鼻出血的严重程度降低75%。这个过程包括用自体皮肤移植替代鼻黏膜。然而，自体皮片上也可能发生毛细血管扩张。真皮中隔成形术减少了重复激光消融的需要，但不能避免。鼻中隔切除联合中隔真皮成形术也可能是严重输血依赖性鼻出血患者的可行选择。 血管栓塞治疗严重急性鼻出血是另一种可以考虑的治疗方式。接受血管栓塞治疗的患者通常需要重复栓塞和外科手术。 N-乙酰半胱氨酸已被研究作为HHT患者复发性鼻出血的治疗选择。多个病例报告说明了贝伐单抗在HHT治疗中的应用，并且正在研究这种药物对HHT鼻出血的治疗效果。两个病例报告记录了在接受其他适应症治疗的患者中使用干扰素α后OWRD病变的消退。 【预后】 总体而言，OWRD（即HHT）似乎缩短了预期寿命；然而，通过适当的筛查和积极的管理，大多数患者的预期寿命可能接近正常人群。与急性并发症相关的死亡率在50岁时出现早期高峰，而在60-79岁出现晚期高峰。 预后高度依赖于疾病的严重程度，尤其是全身受累的程度，尤其是肺部、肝脏和中枢神经系统的受累程度。只有10%的患者死于HHT并发症。 HHT1型患者的脑动静脉畸形患病率是普通人群（10万分之10）的1000倍，而HHT2型患者的患病率则高出100倍。肺动脉瘤和中枢神经系统动静脉瘤可能在晚年出现。肺动静脉畸形和胃肠道毛细血管扩张的患者有可能发生危及生命的肺和胃肠道出血。其他出血部位可能包括肾脏、脾脏、膀胱、肝脏、脑膜和大脑。 中风可能是出血性或缺血性中风。在患有肺动静脉畸形的患者中，每年估计有2%的患者患有中风，每年估计有1%的患者发生脑脓肿。视网膜动静脉瘤很少发生。患者也有高排血量心力衰竭、偏头痛和进一步后遗症的风险。 频繁的鼻出血和黑色素沉着可能是由鼻和胃肠道的毛细血管扩张引起的。严重型HHT患者伴有大量出血，并由此导致缺铁性贫血。部分患者反复鼻出血，引起血容量不足及严重贫血，继发右心衰。复发性鼻出血在多达90%的病人中观察到。一半的病人，随着年龄的增长，鼻出血变得更严重，10-30%的病人需要输血。 参考文献： https://emedicine./article/2048472-overview#a3 Clinical Practice Guideline: Nosebleed (Epistaxis) 更多信息，可浏览HHT网站 https:/// 编译：黄振校，首都医科大学附属北京同仁医院耳鼻咽喉头颈外科 审核：周兵、李骋，首都医科大学附属北京同仁医院耳鼻咽喉头颈外科 温馨提示 |
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