 《2015年急诊与重症医学更新系列》由河北省内的12家急诊医学科青年医师翻译、整理后经校对完成。该更新反映了近年来急诊与重症医学方面的新观点、新方法、新理念。译稿将陆续在河北省急诊主任微信群发送，欢迎提出宝贵意见！（2015ICEM翻译小组）。 《2015年急诊与重症医学更新系列》之三： β受体阻滞剂在危重患者中的应用：从生理学到临床依据 引言 β受体阻滞剂常被用于治疗心血管疾病，它可以减少再次梗塞的发生率与心梗的病死率。实际上，此类药物可普遍的减少心肌耗氧量，从而减少心肌缺血的损害程度。随机对照试验显示：手术期间应用β受体阻滞剂可以减少术后心脏并症的发生率与病死率。但是，这些结论在随后的三组随机对照试验以及一组大的群体研究中并未被证实。同样，POISE发现，与对照组相比，术前应用30天琥珀酸美托洛尔的患者术后心肌梗死的病死率降低，但是中风发生率以及因低血压、心动过缓及出血而导致病死率增高。近年来，这些令人诧异的结果导致了医疗准则的变化，特别是2014年ACC/AHA指导意见明确指出手术期间β受体阻滞剂只可用于存在心肌缺血中高风险的病人。 病理生理学方面，β受体阻滞剂可以降低组织氧耗，而危重症患者通常被认为是因为交感神经兴奋增加了静态能量消耗，以及处于一种高代谢状态，这导致了一些专家去研究此类药物在危重症患者中的应用。ICU中的危重症患者通常存在不同程度的全身炎症反应以及心脏并发症。在这种情况下，Christensen首先完成了一项课题，此试验研究ICU患者应用β受体阻滞剂与30天病死率之间的关系，结果发现患者病死率降低。在过去的十年中，关于此类研究人们给予了给大的关注（表1）。这篇临床综述的目的就是回顾性分析危重症患者应用β受体阻滞剂的相关研究，这些危重症患者包括脓毒症、急性呼吸衰竭以及外伤性脑损伤。 表1：临床研究显示β受体阻滞剂在危重症患者治疗中的作用。选择了最近10 年的研究。疾病类型为：脓毒性休克，急性呼吸衰竭，以及外伤性脑损伤。 β受体阻滞剂：基本概念 β受体阻滞剂作用于β肾上腺素能受体，阻抑儿茶酚胺或交感神经对此受体的影响。β受体激动剂或阻滞剂的临床作用取决于受体亚型以及结合的部位。β1受体在心脏分布于心肌细胞、窦房结以及房室结；在肾脏分布于脂肪细胞以及作用于血小板；从而导致心率增快、心肌收缩增强、房室传导速度加快、肾素分泌增加、脂肪分解以及血小板聚集。在突触前也有分布，活化后可导致去甲肾上腺素分泌增加。 β2肾上腺素能受体分布于支气管平滑肌、动脉血管、内脏器官以及肝脏细胞。其活化可导致支气管扩张、血管扩张、肝脏糖原分解以及骨骼肌颤动。 某些β1受体阻滞剂具有心脏选择性，比如阿替洛尔、比索洛尔、艾司洛尔以及美托洛尔；而普萘洛尔、吲哚洛尔、噻吗洛尔以及纳多洛尔作用于β1与β2受体，它们不具备选择性；这种受体选择性与剂量相关，当大剂量拮抗剂使用时，受体活性会消失。 在表1中简单概括了各种β受体阻滞剂的临床效应与特征。在临床实践中，这 些药物的主要作用为负性肌力作用，降低心率、血压以及心脏做功。当然，降低心率也同时增加了心脏舒张时间，从而保障了心肌组织灌注。 各种β受体阻滞剂在分子水平上的差异决定了它们具有不同的半衰期。长效β受体阻滞剂用于危重症患者会显示出明显的缺点。相比较而言，艾司洛尔作为超短效的β受体阻滞剂，在药理学方面，它允许微量泵入，从而对于血流动力学不稳定患者，最大程度的减少了不良事件发生，因而，人们对它在脓毒症休克方面的应用做了更多的研究。 脓毒症与脓毒症休克 生理学基础 虽然近期在脓毒症休克的治疗方面取得了很大进步，但是，它的病死率以及发病率仍然居高不下，所以脓毒症的治疗仍是研究热点。最近的数据显示，β受体阻滞剂对脓毒症的治疗能产生积极的作用。众所周知，脓毒症是一种全身性的炎症反应，特点是病理生理学方面的紊乱，表现为心血管改变、代谢紊乱以及免疫调节的紊乱。其机制是调节物质的产生，比如肾上腺素（当我们的机体受到外部条件影响时）。肾上腺素可以产生心脏效应（增加心肌收缩力、心率、以及心肌能量需求）以及心脏外效应（代谢状态、高糖血症、高凝状态、释放全身炎症因子）等。 虽然这种生理反应可以导致机体对各种损伤做出应激，但是当反应过度或临床效应持续存在时，这种交感神经兴奋也可以损害机体。实际上，当液体复苏以及疼痛/焦虑控制以后，脓毒症进一步进展或存在持续心动过速，心衰以及多器官功能衰竭的发生率会增高。 心脏是肾上腺素激动后主要的受损器官。肾上腺素主要通过β受体介导，心肌肾上腺素受体80%为β1亚型。脓毒症早期，肾上腺素可增加心肌收缩力与心率，以达到代谢需求，但是随之就会出现心脏受抑制，导致左室射血分数降低、室壁运动异常、心肌顿抑、心肌凋亡、坏死，直至60%的患者出现脓毒性休克，最终增加病死率。可以假设推理，过度的交感神经兴奋导致儿茶酚胺释放过量从而导致心肌毒性，进而导致脓毒症性心肌抑制。应该说，作为一种适当的保护性机制，心脏想要降低肾上腺素的损害，可以通过突触后信号抑制β受体。 在这种情况下，通过大量增加多巴胺剂量而增加心输出量并无益处，而通过β受体阻滞剂调节该通路被证明是可行的。临床实践中在脓毒症休克方面应用β受体阻滞剂的生理学基础不是调节因交感神经过度兴奋而导致的心脏效应，而是对心脏外效应的调节。实际上，脓毒症期间产生的大量肾上腺素可导致全身代谢紊乱、糖代谢异常以及生理状态异常。 文献报道 临床试验显示，不同病因所致的脓毒症患者中应用β受体阻滞剂，其结果不同。但是，尽管如此，仍有继续研究。1970年，Berk等对5例顽固性脓毒症休克患者静脉应用普萘洛尔；2006年，Gore与Wolfe对6例血压正常的脓毒症患者静脉应用3小时艾司洛尔，均显示在心脏方面没有不良作用。随后，Schmittinger等回顾性分析了40例脓毒症休克患者，这些患者口服美托洛尔，将心率降至95次/分以下，其结果显示，在稳定的心指数以及乳酸水平上，导致心搏量增加，以及血压增高，但遗憾的是没有报道相关的结果数据。 最近，Macchia等分析了意大利ICU的脓毒症患者，结果显示，入院时即应用了β受体阻滞剂的脓毒症患者在28天之内存在生存优势。在这项研究基础上，Moreli等最近进行了第一个随机对照试验。结果显示，心率95次/分甚至更高，同时需要去甲肾上腺素维持平均动脉压65mmHg左右的脓毒性休克患者中，血流动力学稳定后的24小时内，持续静脉应用艾司洛尔将心率控制在80-90次/分之间，会明显减少去甲肾上腺素以及液体量的需求，同时相对标准治疗而言，降低了28内病死率。尽管Moreli等承认，因每个病人的血流动力学基础以及预料到的并发症不同，干预的最佳时期以及最佳的起始心率应个体化考虑，但是该项研究仍提示，在不损伤组织灌注的前提下，降低心率可改善心功能。当然，对于这些结论，也存在不同意见。事实上，本试验对照组的80%病死率明显高于其他相似人群的病死率；尽管第一个6小时内的复苏可以应用大量的液体，但是本试验的患者前96小时之内输注的液体仍是巨大的；同时对照组心血管疾病诊断的标准基线比较弱。 此外，就像Moreli的研究一样，除了艾司洛尔的心脏作用以外，β受体阻滞剂还可以通过抑制儿茶酚胺的不良作用（比如分解代谢、葡萄糖代谢、抗聚集作用以及产生细胞因子多方面作用），使病死率得到改善。 实际上，β受体阻滞剂可以抵消因脓毒症而导致的高代谢状态，从而在失代偿期起到保护作用。需特别指出的是，普萘洛尔可以降低应激状态下的血糖水平，抑制因胰岛素介导的糖摄取的减少以及正常的糖异生。这种机制并非只有β1受体阻滞剂拥有，这表明，非选择性的β受体阻滞剂在脓毒症患者中可以对葡萄糖的代谢调节起到有益作用。 此外，β肾上腺素能受体与细胞因子的产生有关，从而参与细胞的免疫调节系统。然而，β受体阻滞剂在不同种类的脓毒症治疗中的作用是有争议的，而且在危重症患者中的免疫调节作用尚未研究。总体来说，从有关脓毒症休克治疗的研究分析，艾司洛尔可以降低心率且不存在不良后果；而且必然会有更多的研究去揭示β受体阻滞剂对危重病患者预后的影响，以及它在临床中的非心脏作用。 急性呼吸衰竭 生理学基础 急性呼吸衰竭是ICU患者的主要并发症之一。因急性呼吸衰竭而入住ICU 的患者中，AECOPD患者经常口服的β受体阻滞剂。 COPD患者普遍存在心血管并发症，比如冠脉疾病、慢性心力衰竭、高血压病、房颤以及糖尿病。在存在心血管事件高危人群中，应用β2受体激动剂的慢性呼吸治疗有可能会增加心血管事件的发生率。所以，COPD患者应用β受体阻滞剂已经被证明是安全而有益的，而且对冠状动脉也是有益的，因为潜在的益处大于风险。尽管如此，COPD患者应用β受体阻滞剂仍存在争议。有研究报道，不管是选择性还是非选择性β受体阻滞剂均可增加气道高反应性。 因此，人们对COPD患者急性呼吸衰竭时如何应用β受体阻滞剂存在着浓厚的 兴趣。此外，急性呼吸窘迫综合征作为一种危重症，经常存在交感神经兴奋，高血流动力学状态，同时影响到肺血管循环。在这种情况下，β受体阻滞剂所扮演的角色就更会引发关注。 文献报道 最近有些研究报道了β受体阻滞剂在急性呼吸衰竭治疗中的作用，但却没有确定结论。2010年，Noveanu等回顾性分析ICU急性呼吸衰竭患者住院时间和1年病死率，这些患者均住院后口服β受体阻滞剂。与其他患者相比较，这些患者有更短的住院时间以及更低的病死率。这项研究是第一个报道β受体阻滞剂在ICU急性呼吸衰竭患者具有积极作用，同时也报道了在住院期间，如果治疗不连续，可能会导致更高的病死率，这种死亡是一种独立于心源性之外的呼吸衰竭。尽管如此，这项回顾性研究表明了一些可预测结果的关联性。 另外，Kargin等进行了一项回顾性病例对照研究，这项研究对比ICU内急性呼吸衰竭COPD患者接受β受体阻滞剂（美托洛尔、比索洛尔或者卡维地洛）治疗与不接受β受体阻滞剂患者（应用地尔硫卓、地高辛以及胺碘酮）住院期间心率控制后预后情况。在相同的ICU里，两组患者的住院时间、30天病死率存在差异。应用β受体阻滞剂治疗的患者使用无创通气概率更高，但有创机械通气需求却没有明显差别，这说明β受体阻滞剂不会使患者气道条件进一步恶化，认为在ICU急性呼吸衰竭患者中可应用β受体阻滞剂控制心率。不足的是，此研究没有提供肺活量等相关数据。但是，先前一项meta分析已经表明选择性β受体阻滞剂在COPD患者中不会引起第一秒用力呼气量以及呼吸道症状的明显改变。尽管证据有限，但是β受体阻滞剂在急性呼吸衰竭患者中应用似乎是安全的。 在实验模型中，选择性β1受体阻滞剂被发现具有肺保护作用。Hagiwara等在脂多糖诱导的脓毒症小鼠模型中研究了landilol的效果。在动物模型中，应用β受体阻滞剂后，肺干湿比重、肺实质充血、水肿、出血以及炎症细胞均明显降低。最近，有报道显示，在猪内毒素休克模型中，应用艾司洛尔3小时后，PaO2/FiO2增加，这表明，β1受体阻滞剂在这种条件下无负面效应。这些研究显示，β1受体阻滞剂可以降低肺血管流量，减少肺损伤后内皮损害。 β1受体阻滞剂在ARDS患者中可以降低肺动脉血流量却不影响全身血流动力 学，这值得进一步研究。因为证据缺乏，需要更多的随机对照试验探索β受体阻滞剂在急性呼吸衰竭患者中的作用。 急性脑损伤 生理学基础 创伤和非创伤性原因引起的急性脑损伤，导致严重的自主功能障碍。严重脑损伤患者的潜在死亡原因不仅仅只是头部的损伤，还有非神经系统器官的功能障碍，引起这些器官功能障碍的主要原因是交感神经过度兴奋。实际上，神经内分泌系统与脑损伤的交互作用已经被研究十余年了。 在严重脑损害的患者中，心率变异性的降低已经被认为是与神经系统损伤的程度有关。通过测量血浆以及尿液中儿茶酚胺的水平，可以知道脑损伤后儿茶酚胺大量分泌。这种儿茶酚胺大量分泌与入院后的GCS评分、预后、尤其是1周内的GCS评分、存活率、住院时间以及呼吸机依赖时间密切相关。在非创伤性的蛛网膜下腔出血的患者中同样存在高浓度的肾上腺素。这种体内高浓度的肾上腺素的临床表现就是心动过速、血压升高、瞳孔散大、大汗、心律失常、心室壁运动异常、心肌缺血以及神经源性肺水肿。除严重脑损伤之外，应激性心脏异常以及神经源性肺水肿是患者预后不良的独立危险因素。 尽管应激性心脏异常（球形或墨斗鱼心脏）的病理生理学尚未完全清楚，但是，交感神经的过度兴奋在左心室功能障碍的发展过程中起重要作用。在这种情况下，β受体阻滞剂可以降低由于外伤或蛛网膜下腔出血导致的脑损伤引起的交感风暴作用，其到局部有益的作用。β受体阻滞剂可以减弱血管收缩，减少脑损伤的二次打击，改善组织灌注以及氧饱和度。在心律失常、心肌缺血以及左室功能障碍它可以起到心脏保护性的作用。 文献报道 基于病理生理学基础，一些学者开始研究β受体阻滞剂作为一种可选择的有益治疗方案。它可以降低外伤后脑损伤的不良作用以及因此导致的交感神经过度引起的不良后果。但是，尽管有大量的实验研究显示急性脑损伤后β受体阻滞剂在炎性应答以及有关心脏方面的作用，但是结论却是不一致的。最近，有人进行了一项系统的对照实验，此实验研究了在外伤性脑损伤的动物模型中β受体阻滞剂的作用，表明它可以改善神经系统方面的预后以及降低脑水肿的发生率，但是此研究所应用的方法尚不完善。 两项小规模的早期随机对照试验发现脑损伤患者应用普萘洛尔可以降低肾上腺素分泌的剧烈程度以及持续时间，但是在病死率方面没有提供相关数据。另外，两组回顾性研究表明在GCS评分≤13分的创伤性脑损伤的患者中，β受体阻滞剂可以改善存活率。类似的，Inaba等研究对比了203例应用β受体阻滞剂的脑外伤患者与903位未应用的患者，表明β受体阻滞剂是一种独立的保护性因素。此外，在严重脑外伤年老患者的亚群中（年龄＞55岁），应用β受体阻滞剂治疗的患者病死率为28%，而未应用的病死率为60%。在一个研究了2601位外伤性脑损害的患者的大型回顾性研究中也得到了相同的结论。 尽管存在这些结论，但是在脑损伤患者中β受体阻滞剂所起到的积极作用机制仍未明确。现在的证据表明，尽管一些有关临床应用方面的问题一直存在，比如是应用选择性还是非选择性β受体阻滞剂、应用的时间以及剂量，但是在急性脑损伤患者中应用β受体阻滞剂是有益的。 结论 许多有关在危重症患者中应用β受体阻滞剂的问题仍未解决： 何时开始应用β受体阻滞剂？最近的临床数据表明，在脓毒性休克期间，血流动力学稳定后的24小时内开始应用β受体阻滞剂。在急性呼吸衰竭患者中，研究提示脓毒症将要发生即开始应用β受体阻滞剂，而在脑损伤患者中，越早应用越好。 应该选择哪种β受体阻滞剂？当前，艾司洛尔是唯一一种在随机对照试验中被应用的β受体阻滞剂。这里没有足够的证据支持在不同的危重环境中仅选择相同的药物。 β受体阻滞剂如何被应用？手术期间的研究表明，应用β受体阻滞剂，固定的剂量不是一种好的选择。根据心率以及氧饱和度进行调节应该是更合理的。 最后，哪种患者将会在这种治疗后获益？根据并发症以及交感神经兴奋程度的个体化治疗应该会在预后方面显示出更好的结果。 总而言之，在危重症患者中，我们需要进一步去研究并寻找一种在β受体阻滞剂与激动剂之间的平衡。 --END-- 翻译|李石磊（沧州市中心医院急诊医学科 ） 省校|董士民（ 河北医科大学第三医院急诊科） 编辑|蒋守银 李瑞杰 美工|天堂鸟 火凤凰翻译组成立于2016年10月，致力于翻译整理国际最新发表的急危重症文章，这里能领略近1周内所有数据库更新的关键文章，学到新知。目前会员近30人。 欢迎想锻炼和有志持续翻译提高自我的同道加入。 【联系人：蒋守银，微信号：traumasln，手机15988854485，或直接向翻译组组长李瑞杰，微信号：hebeijerry，申请加入】 |
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