1,肠道植入α-突触核蛋白原纤维促进老年小鼠的肠道功能障碍和特异性大脑病理症状 突触核蛋白病是一类因不溶性淀粉样蛋白α-突触核蛋白原纤维(α-syn fibrils)聚合导致的神经退行性疾病。α-Syn在特定细胞群中的积累形成了不同的临床表型,可作为诊断突触核蛋白病的基础。例如,在中脑多巴胺神经元中,α-Syn病理学表现与帕金森病(PD)的运动功能障碍相一致。然而,越来越多的证据表明,突触核蛋白病的诊断发生在疾病进展的后期,病理机制可能在进展到大脑之前就在胃肠道(GI)中发生。对PD患者和健康人进行胃肠道组织活检发现,α-Syn积累在胃、十二指肠和结肠里。肠神经系统(ENS)是一个由神经元和肠神经胶质细胞(EGCs)组成的有组织的神经节网络,横跨整个胃肠道。 有假说认为,病理性α-Syn使迷走神经纤维向节状神经节和脑干核内传递。一旦进入大脑,α-Syn通过相互连接的神经元传输到中脑并引起运动功能障碍。近期研究表明,α-Syn原纤维能够通过迷走神经纤维发挥作用,而迷走神经纤维支配肠道并导致行为功能障碍,但病理性α-Syn是如何影响ENS及其传播机制的还没有被证实。 因为在PD患者的结肠活检和粪便样本中出现促炎细胞因子升高,所以认为炎症与PD的外周病因学有关。此外,体外研究表明聚集的α-Syn直接激活炎症途径。巨噬细胞是炎症过程的一个组成部分,对于去除病原体(包括去除错误折叠的蛋白质聚集体)是必不可少的。溶酶体是蛋白质稳态和清除病原体的主要巨噬细胞调节器,可以与聚合的α-Syn相互作用。葡萄糖脑苷酶(Glucocerebrosidase, GCase)是一种溶酶体酶,其基因GBA1发生疾病相关突变,导致溶酶体功能受损。 因为高歇氏病是一种由GCase功能丧失引起的代谢紊乱,而在高歇氏病患者大脑表现出α-Syn水平升高,因此发现GCase和α-Syn之间的联系。进一步的研究也表明,GCase功能受损是α-Syn异常积累的结果。有趣的是,病理性的α-Syn扰乱GCase向溶酶体的运输,后者在以往的研究假说被认为是α-Syn聚合的一个正反馈回路。因此,在前驱性PD中,GCase活动可能在防止α-Syn积累达到致病性及自我繁殖的阈值中至关重要。 这项工作旨在阐明胃肠道突触核蛋白基础的机制。作者发现,用α-Syn预形成的原纤维(PFF)接种十二指肠肠壁会诱导形成磷酸化的含α-Syn(p-α-Syn)的包裹体,促进局部炎症反应并破坏ENS连接。 用α-Syn PFF接种的十二指肠影响ENS和胃肠道功能。 作者还观察到,在PFF接种后,衰老(而非年轻)小鼠中从ENS到脑干的α-Syn组织病理学进展,以及纹状体多巴胺水平降低。最后,通过增加GCase的表达可以减少α-Syn病理和ENS功能障碍,从而确认了GCase作为病理性α-Syn关键调节因子的作用。 研究结果揭示了与前驱性突触核蛋白病相关的外周非运动症状的机制,并证明了肠道植入的α-Syn原纤维如何以年龄依赖的方式促进α-Syn向大脑的病理性进展。 用α-Syn PFF接种衰老小鼠的十二指肠可促进p-α-Syn进入大脑。 总之,本项研究发现,与年龄相关的蛋白质稳态下降(包括GCase功能降低)可能会促进ENS中对α-Syn病理的易感性,并支持突触核蛋白病病因的肠脑假说。了解周围系统对病理性α-Syn的易感性将促进早期检测技术和治疗学的发展。为此,本文还证明α-Syn原纤维直接破坏ENS连接,这可能是前驱性突触核蛋白病的一个生理特征,并强调了利用AAV介导的外周基因转移通过恢复肠神经元GCase表达从而进行干预的潜力。 本次工作将神经退行性疾病病因学的重点转移到周围神经系统,并扩展了对ENS在前驱型突触核蛋白病中的作用的理解。 https://www./articles/s41593-020-0589-7 2,涉他决策偏好中特异性的前额内侧-杏仁核协作 研究解剖位置,以协调BLA和ACCg之间的神经元发放和LFP活动 正性和负性的ORP在ACCg和BLA之间信息流动方向与时间和频率相关。 作者信息 编译作者:Sheena(brainnews创作团队) 校审:Freya(brainnews编辑部) 题图:Singularity Hub 前 文 阅 读 1,脑科学顶刊导读016期| Neuron:重压之下,大脑如何抉择? 欢迎加入超过 18000人的 全球最大的华人脑科学社群矩阵 |
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