|
替尼类药物的开发，成功的将癌症带入到靶向治疗时代，患者在延长生存期的同时，也大幅度提高了生存质量。故而，替尼类小分子化药全球开发依旧火热，当前已上市品种超过40个，在研品种超过百余个。我国在一系列创新政策的引导下，国产替尼类药物已有5个品种批产上市，超过50个品种处于临床开发阶段。本文将重点介绍当前已上市的5个替尼类药物，通过介绍其最新临床状态，相信读者可以领悟到企业对于自家品种的信心程度。 1.2011~2018，国内共5个替尼类药物批产 2011年，国产第1个替尼类药物批产，即贝达药业的埃克替尼，适应症为非小细胞肺癌；2014年，国产第2个替尼类药物批产，即江苏恒瑞的阿帕替尼，适应症为晚期胃癌；2018年5月，国产第3个替尼类药物批产，即正大天晴的安罗替尼，适应症为晚期或转移性非小细胞肺癌；2018年8月，国产第4个替尼类药物批产，即恒瑞的第2个批产替尼类药物吡咯替尼，适应症为HER2阳性的转移性乳腺癌；2018年9月，国产第5个替尼类药物批产，即和记黄埔的呋喹替尼，适应症为转移性结直肠癌。 表1：国产上市的5个替尼类药物信息 2. 5个替尼药物，临床投入巨大！ 通过查询，5个替尼类药物均开展了大量的临床，并尽可能的尝试其他类型的恶性肿瘤适应症，个别品种已设计并开展百余项临床试验。篇幅原因，下文仅选取部分代表性数据。 ☆~获批信息 2009年9月，和记黄埔在中国提交呋喹替尼的临床申请；2017年6月，呋喹替尼治疗转移性结直肠癌的NDA获CFDA正式受理；2017年9月，因具有明显的临床价值，获CFDA优先审评资格；2018年9月5日，中国NMPA发布公告：呋喹替尼胶囊（爱优特）通过优先审评程序获准上市，单药适用于既往接受过氟尿嘧啶类、奥沙利铂和伊立替康为基础的化疗，以及既往接受过或不适合接受抗血管内皮生长因子治疗、抗表皮生长因子受体治疗的转移性结直肠癌患者。 ☆~融资及交易 2013年10月，和记黄埔授权给礼来公司合作开发呋喹替尼；联手在中国开展呋喹替尼治疗结直肠癌，非小细胞肺癌和胃癌的各项研究；2018年12月，和记黄埔与礼来之间就呋喹替尼的合作协议更新，扩展至呋喹替尼生命周期适应症。 ☆~重要临床信息 一项随机、双盲、安慰剂对照的多中心的关键性临床III期研究（NCT02314819）显示：呋喹替尼组患者的mOS、mPFS分别为9.3个月与3.7个月，而安慰剂组患者的mOS、mPFS分别为6.6个月与1.8个月；呋喹替尼组ORR和DCR显著高于对照组（4.7%、62.2% vs 0%、12.3%），降低疾病进展风险74%（HR为0.26）。按照患者基线特征进行的亚组分析显示呋喹替尼在各个亚组的疗效稳健，包括之前使用过VEGF抑制剂治疗的亚组在内的各个亚组的OS和PFS均倾向于呋喹替尼组获益。呋喹替尼也展现出了良好的安全性，尤其是3-4级肝脏毒性和安慰剂组没有差异。 表2：呋喹替尼重要临床信息 ☆~获批信息 2011年5月，向CFDA提交IND申请；2012年4月，获得中国化药1.1类临床批件；2013年，启动对HER2阳性乳腺癌患者的临床I期试验；2017年8月，在中国提交上市申请，用于治疗HER2阳性的转移性乳腺癌，且于同年获得优先审评资格；2018年8月，吡咯替尼（商品名：艾瑞妮®）凭II期临床试验结果在中国有条件获批上市。 ☆~重要临床结果 对HER2表达阳性转移性乳腺癌患者的临床I/II期试验（NCT02422199，CTR20150279）公布结果显示：在针对治疗经蒽环类和紫杉类药物治疗失败，且复发/转移后化疗不超过2线的乳腺癌患者，马来酸吡咯替尼片联合卡培他滨片（ORR为78.5%, mPFS为18.1个月），与甲苯磺酸拉帕替尼片联合卡培他滨片（ORR为 57.1%，mPFS为7.0个月）相比，生存期显著延长，具有统计学显著意义，患者的疾病进展或死亡风险下降63.7%，且耐受性良好。 表3：吡咯替尼重要临床信息 ☆~获批信息 2010年7月，盐酸安罗替尼及胶囊制剂临床申请获得CFDA受理；2011年4月，获得临床批件；2015年12月，安罗替尼获得FDA治疗卵巢癌的孤儿药资格认证；2016年6月，安罗替尼获得FDA治疗软组织肉瘤孤儿药资格认定；2017年4月，安罗替尼因与现有治疗手段相比具有明显治疗优势且为重大专项而获得CFDA优先审评资格；2018年5月，安罗替尼在中国获批上市，用于治疗晚期或转移性非小细胞肺癌。 ☆~重要临床结果 一项与安慰剂对照的晚期非小细胞肺癌III期试验（NCT02388919）。截止2016 年12 月，在全国31家中心共纳入ⅢB期和Ⅳ期NSCLC患者437例，2︰1随机分组，分别给予安罗替尼或安慰剂治疗。该试验结果显示：安罗替尼单药能够显著延长中位OS和PFS，OS延长3.3个月（9.6 vs 6.3）；PFS延长4.0个月（5.4 vs 1.4）。EGFR亚组分析显示，EGFR敏感性突变阳性或阴性的患者都能从安罗替尼的治疗中获得OS和PFS的双重获益。此外，安罗替尼显示了良好的安全性，不良事件发生率与对照组相似。 表4：安罗替尼重要临床试验 ☆~获批信息 2006年，在中国提交IND申请，并于2007年4月获得临床批件，同年7月，临床I期（NCT00633490）开始；2014年10月，获CFDA批准上市，用于治疗晚期胃癌，商品名为艾坦®。 ☆~授权许可信息 2005年，Advenchen Laboratories授权许可江苏恒瑞在中国研发和商业化apatinib。 ☆~重要临床信息 阿帕替尼对胃癌的临床III期（NCT01512745）结果于第50届ASCO会议上公布，结果显示在apatinib和安慰剂组中，按全分析集人群分析中位OS分别为6.5个月和4.7个月，按完成方案分配人群分析中位置分别为7.6个月和5个月。 表5：阿帕替尼部分临床试验 ☆~获批信息 2005年12月，贝达以1.1类新药提交埃克替尼的临床申请，并于2006年6月获得临床试验批件；2010年，埃克替尼III期试验顺利完成，结果揭盲显示理想，同年贝达提交埃克替尼的生产申请；2011年4月，埃克替尼获得生产批文。 ☆~重要临床信息 一项全国27家医院完成的大规模随机、双盲双模拟、阳性治疗药物（吉非替尼）对照的多中心III期临床试验显示：在接受过化疗的晚期NSCLC患者中，Icotinib的PFS不逊于吉非替尼（mPFS为4.6个月vs 3.4个月）。最常见的不良反应为皮疹（在icotinib组的200例患者中有81例[41％] vs吉非替尼组的199例患者中有98例[49％]）和腹泻（43例[22％] vs 58例[29％]）。给予埃克替尼的患者与药物相关的不良反应的发生率低于给予吉非替尼的患者（121 [61％] vs 140 [70％]; p = 0.046），尤其是在与药物相关的腹泻方面（37 [19％] vs 55 [28] ％]; p = 0.033）。 表6：埃克替尼部分临床试验 3.小结 一直以来，国产新药的有效性，经常会遭到质疑，这很正常，毕竟我国的药品行业经历了从无到有、从有到“劣”、再从“劣”到今天的“一致”，创新药的发展就更是相对滞后。但今天，从已上市的这5个替尼类药物来看，适应症即有第一大癌肺癌、女性第一大癌乳腺癌，同时也有相对针对于我国社会的胃癌，可以说，今天国内肿瘤药物的开发，针对性已经很强。而有效性到底如何？其实从临床开展状态是很容易得到答案的，毕竟每项临床试验的开展，背后都是大量的真金白银。 参考： NMPA官网 官网信息http://www./ 官网信息https://www./index.html 官网信息https://www./product/kang-bing-du-list-0.htm 官网信息https://www./cn/ 新闻来源：药智网 |
|
|
