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在今年的中国乳腺癌临床进展中，包括外科、放疗、内科方面均呈现出大量高水平的论文，其中以晚期乳腺癌的成果最为突出。 袁芃教授，中国医学科学院肿瘤医院主任医师，博士生导师，中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委秘书长，北京乳腺病防治学会国际医疗与合作专业委员会主任委员，中国老年学会肿瘤专业委员会常委，中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会 ，中国医疗保健国际交流促进会健康科普分会常委 ，国家自然科学基金评审专家 1.国产I类抗HER2新药吡咯替尼引人瞩目 中国医学科学院肿瘤医院徐兵河教授牵头开展了吡咯替尼单药治疗HER2阳性晚期乳腺癌患者的I期临床与生物标志物研究结果发表在JCO杂志。这项研究共入组 38 例患者，50%的患者接受了≥3线的治疗，81.6%的患者存在内脏转移，即患者的疾病进展比较快，肿瘤恶性程度比较高。研究采用了3+3剂量递增设计，计划的递增剂量为 80、160、240、320、400和 480mg。80~400mg连续给药治疗组的耐受性良好，剂量限制性毒性（DLT）为3级腹泻（停药后缓解），发生于接受480 mg剂量的2例患者中，因此最大耐受剂量（MTD）为400 mg。吡咯替尼不良反应总体可控。在可评价疗效的36例患者中，吡咯替尼单药治疗的客观有效率达到50%。尽管研究中的很多患者都接受过多线化疗和其他靶向药物治疗，临床获益率（CR、PR和SD≥24周）达61.1%，中位无进展生存时间为35.4周。既往使用过曲妥珠单抗的24名患者的客观有效率为33.3%，未使用过曲妥珠单抗患者高达83.3%。该研究同时进行了生物标志物的转化性研究，收集了其中18例患者的ctDNA样品，结果提示，PIK3CA和TP53突变阴性患者对于吡咯替尼治疗更加敏感，PFS显著高于发生基因突变的患者（46.1周 vs 14.9周；P=0.015）[1]。 此外，2017年圣安东尼奥乳腺癌大会（SABCS）报道了吡咯替尼多中心、随机对照的II期临床研究结果，共纳入128例HER2阳性晚期乳腺癌患者，既往≤2线化疗（既往用过或未用过曲妥珠单抗均可），相比拉帕替尼+卡培他滨，吡咯替尼+卡培他滨将有效率从 57.1% 显著提高到78.5%，PFS显著延长（18.1月 vs 7.0月；P<0.001），OS尚未达到。亚组分析发现，不管既往是否用过曲妥珠单抗，患者的中位PFS均能从吡咯替尼治疗中获益。验证这一研究结果的 III 期研究正在进行中（NCT02973737）。 由于药物本身的疗效好，临床研究设计合理，符合国际规范，所以吡咯替尼作为国内自主创新药物在国际肿瘤学界得到广泛认可。该药物目前已经进入国家食品药品监督管理局（CFDA）快速审批通道。吡咯替尼的上市有望极大地推动转移性乳腺癌抗HER2治疗的进展。 2.新型化疗药物为晚期乳腺癌提供更多选择 化疗是乳腺癌的重要治疗手段，对于的既往使用过蒽环及紫杉类晩期乳腺癌患者，目前尚无标准治疗，卡培他滨，吉西他滨，长春瑞滨等均可作为治疗选择，但疗效有限。Utidelone（UTD1）是一种基因工程埃坡霉素类似物，由中国医学科学院肿瘤医院徐兵河教授主持完成的Ⅰ、Ⅱ期临床试验结果已经显示其对乳腺癌令人鼓舞的治疗活性，且骨髓抑制等副作用较轻。在此基础上继续开展了全国多中心III期临床研究。纳入405例蒽环和紫杉类药治疗后失败的晚期乳腺癌患者，按照2:1比例随机分入UTD1+卡培他滨和单用卡培他滨组。主要研究终点是无进展生存期（PFS）。结果显示，与单用卡培他滨相比，UTD1联合卡培他滨能够显著延长患者的PFS期。经中心评估的中位PFS期，试验组为8.44个月，对照组为4.27个月（P<0.0001）。此外，次要研究终点中，客观缓解率分别为40.4%与21.5%（P=0.0002），临床获益率分别为53.9%与26.0%（P<0.0001）。总生存事件数尚未达到，但是初步分析结果显示了试验组优于对照组的明显趋势。试验组患者最常见的3级不良事件是外周神经毒性，试验组和对照组的发生率分别为22%与<1%。手足综合征是卡培他滨组最常见的3级不良事件，发生率8%。未发生明显的骨髓抑制[2]。这一研究结果表明，UTD1联合卡培他滨方案疗效显著，副作用较轻且可以处理。该方案为晚期乳腺癌患者提供了一个有效的治疗方案。 3. 大数据平台基础上的真实世界研究为政府决策提供依据 HER2阳性乳腺癌占15%–20%，与HER2阴性乳腺癌相比，疾病进展迅速，预后差。抗HER2治疗是关键，能够有效提高HER2阳性转移性乳腺癌的治疗有效率，延长疾病进展时间和生存期。曲妥珠单抗（赫赛汀®）自2002年在中国批准上市，以曲妥珠单抗为基础的治疗是HER2阳性转移乳腺癌的标准治疗。由中国人民解放军第307医院江泽飞教授牵头组建了CSCO BC数据库，其中HE2阳性乳腺癌患者诊疗现状调研作为中国真实世界研究，纳入2010-2015年间国内13家医院合计1139例HER2阳性浸润性乳腺癌患者，评估曲妥珠单抗在中国的实际使用和有效性。结果显示，资源富足地区（GDP水平>$15000或纳入医保）曲妥珠单抗治疗转移性乳腺癌使用率显著高于资源贫乏地区(87.5% vs. 42.3%)；一线治疗中使用曲妥珠单抗为基础的治疗的患者PFS显著延长（13月vs. 7月, HR=0.541, 95% CI: 0.418–0.606）。但是在资源贫乏地区，>40%的转移性乳腺癌患者在整个复发转移阶段，从未获得任何曲妥珠单抗治疗的机会[3]。我国的政府也意识到了这一严峻现状，2017年7月人力资源和社会保障部将注射用曲妥珠单抗(赫赛汀®)等36种药品纳入《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录(2017年版)》乙类范围，使得更多的患者能够接受到抗HER2治疗。 上述研究不仅代表中国的药物研发和临床研究水平已经达到了国际水平，并为国际同行所认可，同时真实世界的研究结果反映了目前国内的医疗现状与需求，并为推动政府决策提供依据。 |
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