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2020 年新冠肺炎疫情席卷全球，对国内外产生深远影响，但这并没有阻止医学发展的脚步，在乳腺癌治疗领域更是佳音频传，突破性进展层出不穷。 中国临床肿瘤学会（CSCO）每年都要对各癌种年度研究进展进行详细报道，总结当下、展望未来，助力临床精准诊疗规范化。在乳腺癌专场，国内就有 7 项重磅研究，包括 3 项重要研究和 4 项值得关注的研究。 图源：JAMA 官网 2010 年，中山大学肿瘤防治中心袁中玉、王曦、王树森教授等带领中肿内、外科团队开展了「可手术三阴性乳腺癌标准治疗后卡培他滨节拍维持治疗的 III 期开放标签、多中心、随机临床研究 (SYSUCC-001)」，该研究旨在评估可手术三阴性乳腺癌经标准治疗后进行卡培他滨维持治疗的疗效和安全性。 入组患者随机分配接受卡培他滨（650 mg/m2，每天 2 次，持续 1 年）节拍维持化疗或观察，主要研究终点是无病生存期（DFS），次要研究终点包括无远处疾病生存期（DDFS），总生存期（OS）和安全性。 共入组 434 例患者，其中接受卡培他滨治疗组 221 例，观察组 213 例，中位随访 56.5 个月，卡培他滨组的 5 年 DFS 为 82.8%，观察组为 73.0%（HR = 0.64，95%CI 0.42-0.95，P = 0.027)；卡培他滨组 5 年 DDFS 显著优于观察组（85.8% vs 75.8%，HR = 0.60，95%CI 0.38-0.92，P = 0.02），卡培他滨组的 5 年 OS 相较于观察组无明显改善（85.5% vs 81.3%，HR = 0.75，95%CI 0.47-1.19，P = 0.22）。 图源：参考文献 2 在安全性方面，最常见的卡培他滨相关不良反应为手足综合征 (45.2%)，其中 7.7% 的发生 3 级以上不良反应。卡培他滨组其他常见不良反应为白细胞减少 (23.5%)、胆红素升高 (12.7%)、腹痛/腹泻 (6.8%)、丙氨酸氨基转移酶/天门冬氨酸氨基转移酶水平升高 (5.0%)，所有这些不良事件的严重程度均为 1 级或 2 级。 该研究是目前国际上首个将节拍化疗用于三阴乳腺癌标准治疗后的维持治疗并取得阳性结果的大型Ⅲ期临床试验，将早期三阴性乳腺癌的复发风险降低了 1/3 以上，将患者的 5 年 DFS 从 73.0% 提高至 82.8%。 图源：Cell Research 官网 复旦大学附属肿瘤医院乳腺中心经过多年的分析和研究对乳腺癌中异质性最强的三阴性乳腺癌提出了「复旦分型」，包括：免疫调节型（IM）、腔面雄激素受体型（LAR）、基底样免疫抑制型（BLIS）、间质型（MES），并给出了相应的治疗策略。 基于上述理念，复旦大学附属肿瘤医院邵志敏教授开展了 FUTURE 研究，首次将四种分子亚型以及基因突变用于中国难治型晚期三阴性乳腺癌患者的分型精准治疗。 研究共纳入 69 例经多线耐药的「最难治」转移性三阴性乳腺癌患者，既往中位治疗线数为 3，其中 43% 患者出现 3 个及以上的器官转移。在接受 500 多个热点基因和免疫组化检测后，根据「复旦分型」的基础分为 7 个治疗臂，接受不同的方案治疗:
图源：参考文献 3 在 69 名意向性治疗（ITT）患者中有 20 名（29.0%）达到客观缓解（完全缓解 [CR] 部分缓解 [PR]），50 名 PP 人群中，有 20 名（42.0%）达到了客观缓解。ITT 人群中，29 名患者（42.0%）达到疾病控制（CR PR 稳定疾病（SD））；PP 中有 58.0%。其中总人群的中位治疗持续时间为 3.5 个月。 结果显示，总人群的客观缓解率（ORR）达到 29%（95%CI：18.7%～41.2%），疾病控制率（DCR）达到 58%。 a Summary of the category of the bestresponse in each arm of the FUTURE trial.b Duration of treatment in the FUTURE andof the last previous therapy in 18 patients in the PP population with availableprevious treatment duration information.c, f Best percentage change from baselinein the sum of the longest diameters of target lesions in arm C (c) and arm E(f). d, g Time to and durability of treatment in arm C (d) and arm E (g). e, hLongitudinal change from baseline in the sum of the longest diameters of targetlesions in arm C (e) and arm E (h). 图源：参考文献 3 FUTURE 是首个基于基因分型对三阴性乳腺癌精准治疗的临床研究，开启了三阴性乳腺癌精准治疗的先河，证实了在经过多线治疗的难治性转移性 TNBC 中通过活检基于亚型和基因组生物标志物指导治疗的可行性，首次表明了 TNBC 亚型和基因组检测在难治性转移性 TNBCs 靶向治疗中的潜在作用。 图源：J Clin Oncol 官网 该研究是一项多中心、随机、对照临床研究，由中国医学科学院肿瘤医院李晔雄教授牵头，对乳腺癌保乳手术后行大分割放疗（HFRT）与常规分割放疗（CFRT）进行了非劣效性检验。主要终点是 5 年局部复发 (LR)，5 年 LR 的 5% 边缘用于确定非劣效性。 共入组 734 名患者，随机分为 HFRT 组（n = 368）和 CFRT 组（n = 366）组，中位随访 73.5 个月，结果显示，5 年 LR 累积发生率在 HFRT 组和 CFRT 组分别为 1.2% 和 2.0%，两组均较低。两组的 3 年美容不良效果率相似，分别为 9.3% 和 11.0%。 图源：参考文献 4 该研究为中国早期乳腺癌患者保乳手术后行 HFRT 的临床实践提供了循证医学证据，有望改变中国临床实践指南。 图源：Transl Breast Cancer Res 官网 PHENIX 研究由解放军总医院第五医学中心江泽飞教授牵头，是一项随机、对照、双盲、多中心 III 期临床研究，入组患者为 HER2 阳性的局部复发或转移性乳腺癌患者，曾接受过曲妥珠单抗和紫杉烷类药物治疗，以及至少两次化疗，按照 2：1 随机至吡咯替尼 卡培他滨组或安慰剂 卡培他滨组。 该研究共入组 279 例患者，随机分配至吡咯替尼组（n = 185）和安慰剂组（n = 94），分别接受口服吡咯替尼或安慰剂加卡培他滨。主要研究终点为独立审核委员会（IRC）评估的无进展生存期（PFS）。 结果显示，吡咯替尼组与安慰剂组的中位 PFS 分别为 11.1 个月与 4.1 个月；两组患者 ORR 分别为 68.6% 和 16.0%，其中吡咯替尼组有 12 名患者达到完全缓解，而安慰剂组则没有。吡咯替尼组中位缓解持续时间（DOR）为 12.2 个月（vs 4.2 个月），疾病控制率（DCR）为 91.9%（vs 64.9%）。值得一提的是，安慰剂组中的 71 名患者也在随后接受了吡咯替尼治疗，其 ORR 达到 38.0%，中位 PFS 为 5.5 个月，DCR 为 80.3%。 图源：参考文献 5 在安全性方面，吡咯替尼组 185 例患者中 99.5% 发生了不同级别的治疗相关不良事件（TRAE），与安慰剂组的 95.7% 相差不大。与治疗相关的最常见的 3 级或 4 级不良事件为腹泻和手足综合征。没有报道与治疗有关的死亡。 该研究证明，对于曲妥珠单抗加卡培他滨治疗后 HER2 阳性的复发或转移性乳腺癌患者，吡咯替尼联合卡培他滨治疗具有可观的临床获益和可控的安全性。对于卡培他滨治疗进展的患者，仍可从连续的吡咯替尼单药治疗中获益。 图源：Journal for ImmunoTherapy of Cancer 官网 该研究由中山大学孙逸仙纪念医院刘强牵头，探讨了中国恒瑞原研新药 PD-1 抑制剂卡瑞利珠单抗联合 VEGFR-2 抑制剂阿帕替尼治疗晚期三阴性乳腺癌的有效性和安全性，主要研究终点为客观缓解率。 共纳入 40 例晚期三阴性乳腺癌患者，分配至 PD-1 抑制剂卡瑞利珠单抗（200 mg q2w）联合阿帕替尼（250 mg d1-14）连续给药组（n = 30）或间歇给药组（n = 10）。结果显示，阿帕替尼连续与间歇给药相比：ORR 为 43.3% 比 0，DCR 为 63.3% 比 40.0%，mPFS 为 3.7 个月比 1.9 个月。
图源：参考文献 6 该初步研究结果表明，对于晚期三阴性乳腺癌患者，每 14 天静脉注射卡瑞利珠单抗＋连续口服阿帕替尼双靶联合无化疗方案与既往 PD-1 或 PD-L1 抑制剂单药或阿帕替尼单药治疗相比，客观缓解比例显著较高，不良事件可控，为晚期 TNBC 患者提供了一种去化疗的可靠方案。
图源：JAMA Oncol 官网 PEONY 研究是中国学者复旦大学附属肿瘤医院邵志敏教授牵头的、亚太多中心的、随机前瞻性Ⅲ期临床研究，旨在进一步探索「曲妥珠 帕妥珠 化疗」新辅助治疗 HER2 阳性早期乳腺癌的疗效和安全性。 共入组了 329 例早期或局部晚期 HER2 阳性乳腺癌患者，随机按照 2:1 的比例分别在术前给予 4 周期的帕妥珠单抗 曲妥珠单抗 多西他赛或安慰剂 曲妥珠单抗 多西他赛新辅助治疗。术后予以 3 周期 FEC 方案治疗后再分别予以 13 周期曲妥珠单抗 帕妥珠单抗或安慰剂 曲妥珠单抗的维持治疗，共计完成 1 年的抗 HER2 治疗。主要研究终点为独立评估委员会评估的总体病理完全缓解率（tpCR）。 结果显示，帕妥珠单抗组与安慰剂组患者分别为 219 例和 110 例。ITT 人群中，帕妥珠单抗 曲妥珠单抗与安慰剂 曲妥珠单抗相比，tpCR 显著提高了 17.5%（39.3% vs 21.8%；95% CI 6.9%-28.0%；P = 0.001）。
图源：参考文献 7
该研究验证了双靶联合多西他赛在亚洲人群中的有效性和安全性，基于该研究帕妥珠单抗被批准用于 HER2 阳性乳腺癌新辅助治疗。
图源：Therapeutic Advances in Medical Oncology 官网 MONARCH plus 研究是由中国人民解放军总医院第五医学中心江泽飞教授牵头开展的一项在以中国患者为主的 HR /HER2-绝经后晚期乳腺癌女性中进行的随机、双盲、Ⅲ期临床研究，旨在探索 CDK4/6 抑制剂阿贝西利联合内分泌治疗在 HR /HER2-晚期乳腺癌患者，主要是中国人群中的安全性以及有效性数据。 研究共入组了 463 例患者，分为 A 和 B 两个队列。A 队列纳入未接受内分泌治疗的 HR /HER2-晚期乳腺癌患者，共 306 名患者，采用国际标准的阿贝西利联合非甾体类芳香酶抑制剂（NSAI）与 NSAI 单药治疗进行比较。B 队列纳入内分泌治疗耐药的人群，共 157 名患者，采用阿贝西利联合氟维司群与氟维司群单药进行对比，主要研究终点为两个队列的 PFS。 结果显示，在队列 A 中，在 NSAI 的基础上联合阿贝西利可以显著延长绝经后 HR /HER2-患者的 PFS：两组中位 PFS 时间分别为未达到和 14.7 个月（HR = 0.499，95%CI：0.346-0.710，P = 0.001）；12 个月时的 PFS，阿贝西利联合 NSAI 组对比 NSAI 组为 72.1% vs 58.0%（P = 0.0207）。在具有可测量病灶的患者中，联合阿贝西利显著提高了内分泌治疗的 ORR（65.9% VS 36.1%，P＜0.0001）和临床获益率（CBR）（82.4% VS 61.4%，P = 0.0004）。
图源：参考文献 8 在队列 B 中，阿贝西利联合氟维司群组较氟维司群单药治疗组 PFS 显著延长（中位 PFS：11.5 个月 vs 5.6 个月，HR = 0.376，95%CI:0.240-0.588，P＜0.001）；12 个月时的 PFS，阿贝西利联合氟维司群对比氟维司群组为 49.1% vs 28.9%（P = 0.0229）。同时联合阿贝西利组显著提高了内分泌治疗的 ORR（50% vs 10.5%，P＜0.0001）和 CBR（77.5% vs 42.1%，P = 0.0004）。
图源：参考文献 8 安全性分析显示，阿贝西利无论联合 NSAI 或是氟维司群，主要的不良反应包括中性粒细胞减少、腹泻、白细胞减少和贫血，患者不良反应可耐受。 基于此研究，阿贝西利在中国同时获批了联合 AI 以及联合氟维司群两项适应症：与芳香化酶抑制剂联合用于 HR /HER2-局部晚期或转移性绝经后女性乳腺癌初始内分泌治疗，或与氟维司群联合用于内分泌治疗失败的晚期或转移性 HR /HER2-女性乳腺癌患者，成为目前中国大陆唯一拥有联合氟维司群适应症的 CDK4/6 抑制剂。  参考文献： [1]《中国临床肿瘤学进展 2020》，赫捷，李进. [2] Wang X, Wang S, Huang H, et al. Effect of Capecitabine Maintenance Therapy Using Lower Dosageand Higher Frequency vs Observation on Disease-Free SurvivalAmong Patients With Early-Stage Triple-Negative Breast CancerWho Had Received Standard Treatment[J].JAMA Oncol, 2020. DOI:10.1001/jama.2020.23370P. [3] Jiang Y Z , Liu Y , Xiao Y , et al. Molecular subtyping and genomic profiling expand precision medicine in refractory metastatic triple-negative breast cancer: the FUTURE trial[J]. Cell Research.2021,31(2):178-186. [4] Wang SL, Fang H, Hu C, et al. Hypofractionated Versus Conventional Fractionated Radiotherapy After Breast-Conserving Surgery in the Modern Treatment Era: A Multicenter, Randomized Controlled Trial From China. J Clin Oncol. 2020 Nov 1;38(31):3604-3614. doi: 10.1200/JCO.20.01024. Epub 2020 Aug 11. PMID: 32780661. [5] Yan M, Bian L, Hu X, et al. Pyrotinib plus capecitabine for human epidermal growth factor receptor 2-positive metastatic breast cancer after trastuzumab and taxanes (PHENIX): a randomized, doubleblind, placebo-controlled phase 3 study. Transl Breast Cancer Res 2020;1:13. [6] Liu J, Liu Q, Li Y, et al. Efficacy and safety of camrelizumab combined with apatinib in advanced triplenegative breast cancer: an open-label phase II trial. Journal for ImmunoTherapy of Cancer 2020;8:e000696. doi:10.1136/ jitc-2020-000696. [7] Shao Z, Pang D, Yang H, et al. Efficacy, Safety, and Tolerability of Pertuzumab, Trastuzumab, and Docetaxel for Patients With Early or Locally Advanced ERBB2-Positive Breast Cancer in Asia: The PEONY Phase 3 Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. Published online October 24, 2019. doi:10.1001/jamaoncol.2019.3692. [8]Zhang Q Y , Sun T , Yin Y M , et al. MONARCH plus: abemaciclib plus endocrine therapy in women with HR /HER2– advanced breast cancer: the multinational randomized phase III study[J]. Therapeutic Advances in Medical Oncology, 2020, 12:175883592096392. |
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