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「白求恩·肿瘤病理学社」项目由白求恩公益基金会发起，旨在提升相关疾病病理诊断的规范化，进一步扩大和实现精准治疗前的准确诊断。 今天由瑞金医院的笪倩老师带来恶黑病理诊断系列课程《无惧「恶黑」，胸有成竹》第一讲：《恶性黑色素瘤病理诊断参数和BRAF检测》的配套学习笔记学习笔记。
占恶性肿瘤的3%； 白种人多见； 我国年发病率约十万分之一，并持续增长。
A (Asymmetry) 不对称性； B (Border) 不规则的边界； C (Color) 颜色不均匀； D (Diameter) 直径大于6mm。
表皮（角质层、透明层、颗粒层、棘层、基底层）； 真皮（乳头层、网状层）； 皮下脂肪。
PART 1 ：恶性黑色素瘤的重要病理参数（与T分期相关） Breslow厚度（Breslow thickness） Breslow厚度：指皮肤黑色素瘤的肿瘤厚度，是T分期的基本指标。
选自《中国黑色素瘤规范化病理诊断专家共识（2017年版）》
Breslow厚度的测量：第八版AJCC建议测量Breslow厚度精确到0.1mm。 如0.75mm-0.84mm之间均报告为0.8mm，分期为T1b。 如1.04mm应报告为1.0mm，分期为T1b而非T2。
病理医生报告Bresolw厚度时的挑战： （1） 真皮内肿瘤边缘出现的尚存在成熟现象的非典型痣细胞，给测量Bresolw厚度造成困难。仔细观察，对比其与恶性黑色素瘤细胞的差异 （2） 若病理科收到标本不完整（扩大切除，呈两块），则无法测量Bresolw厚度 （3） 深部的卫星灶、脉管、神经侵犯不应纳入Breslow厚度的测量中。
Breslow厚度：是最强的单因素预后指标 Breslow厚度越厚，提示患者较短的总生存期
引自《WHO皮肤肿瘤病理学和遗传学》
《Yeongjoo Oh et al，Male sex and Breslow thickness are important risk factors for recurrence of localized melanoma in Korean populations》 选自《中国黑色素瘤规范化病理诊断专家共识（2017年版）》
《Richard A. Scolyer et al，Melanoma pathology reporting and staging》 出现溃疡形成提示预后不良； 溃疡的宽度（wildth）与预后相关。
《Richard A. Scolyer et al，Melanoma pathology reporting and staging》 肿瘤浸润淋巴细胞（ tumor-infiltrating lymphocytes, TIL） 在肿瘤细胞之间浸润、破坏肿瘤细胞巢的淋巴细胞；不包括围绕于肿瘤周边的淋巴细胞； 可用浸润淋巴细胞的密度和范围来表示程度： （1） 无 （2） 有 但不活跃（局灶区域有肿瘤浸润淋巴细胞） （3） 有 活跃 （整个肿瘤床内弥漫的淋巴细胞浸润） TIL数量少提示预后不良； TIL数量少更易出现前哨淋巴结转移； TIL数量与Breslow厚度、Clark分级、核分裂象均呈负相关； TIL缺失的病例更易出现溃疡及卫星灶。
《Tumor-infiltrating Lymphocyte Grade Is an Independent Predictor of Sentinel Lymph Node Status and Survival in Patients With Cutaneous Melanoma》 《Richard A. Scolyer et al，Melanoma pathology reporting and staging》 包括临床消退和组织学消退，判断仍较为困难且有一定争议； 组织学消退一般指机体对黑色素瘤的自主反应，包括淋巴细胞浸润、黑色素瘤细胞减少或消失、噬黑素细胞反应、真皮纤维化和表皮萎缩等； 目前关于消退与黑色素瘤预后的关系仍有争议：Gualano MR---Van der Ploeg AP的研究结果相反（前者提示预后不良，后者提示预后好）
《Gualano MR et al. Prognostic role of histological regression in primary cutaneous melanoma: a systematic review and meta-analysis. 》 《van der Ploeg AP et al. The prognostic significance of sentinel node tumour burden in melanoma patients: an international, multicenter study of 1539 sentinel node-positive melanoma patients.》 《Richard A. Scolyer et al，Melanoma pathology reporting and staging》 2、表浅播散型：白种人；间断接受光照部位：背部和小腿； 3、肢端雀斑型：我国；无毛部位：手掌、足底皮肤和甲床； 《中国黑色素瘤规范化病理诊断专家共识（2017年版）》 PART II 恶性黑色素瘤BRAF检测 《Miller AJ, et al.N Engl J Med.2006;355:51-65.》 《Clark WH Jr, et al.Hum Pathol.1984;15:1147-1165.2.Miller AJ, et al.N Engl J Med.2006;355:51-65.3.Sullivan RJ, ed. BRAF Targets in Melanoma: Biological Mechanisms, Resistance, and Drug Discovery.New York, NY:Springer New York; 2015.4.Omholt K, et al.Clin Cancer Res. 2003;9:6483-6488.》 BRAF基因简介 （1） BRAF基因位于7q34，是一个丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶,它编码一个766个氨基酸残基的BRAF蛋白； （2） BRAF是RAS/RAF/MEK/ERK/MAPK通路重要的转导因子，具有驱动细胞的增殖和分化作用； （3） BRAF基因突变可持续激活MAPK通路下游信号，促进细胞增殖。
《Long GV et al. J Clin Oncol 2011;29:1239–1246; 2. Jakob JA et al. Cancer 2012;118:4014–4023.》 《Prevalence of BRAF V600E mutation in Chinese melanoma patients: Large scale analysis of BRAF and NRAS mutations in a 432-case cohort .European ionropean journal of cancer 48(2012)94-100》 《Long GV, et al.J Clin Oncol.2011;29(10):1239-1246; 》 《Thomas NE, et al.JAMA Oncol.2015;1(3):359-368; 3.Hugdahl E, et al.Pigment Cell Melanoma Res.2015;28(6):Society for Melanoma Research Annual Meeting abstract.》 确诊黑色素瘤后即刻进行BRAF检测，有利于临床更好的管理病人。 NCCN黑色素瘤指南建议： （1） 出现可疑着色病变时，患者应进行切除性活检，需达到切缘阴性； （2） 当病变部位（例如面部、指尖、足底）不适合切除性活检时，可以使用全层切开或钻取活检，仅当可疑性较低的时候才可使用刮取活检。 CSCO恶性黑色素瘤诊疗指南（2019版）建议： （1）对于临床初步判断无远处转移的黑色素瘤患者，活检一般建议完整切除，不建议穿刺活检或局部切除； （2）前哨淋巴结活检是病理分期评估区域淋巴结是否转移的手段。肿瘤厚度>1mm推荐行前哨淋巴结活检。病灶厚度为0.8-1.0mm的可结合临床考虑行前哨淋巴结活检； （3）送检标本处理：标本需完整送检，手术外科医生做好标记切缘，10%福尔马林液固定标本达6-48小时。
诊断流程-样本处理（样本固定） （1）本院标本 原发灶和多个转移灶（优先）尽量取足够的组织； 及时固定：离体20~30分钟内固定（手术室完成）； 固定液：10%中性缓冲福尔马林液； 充分固定：完全浸没，固定液的量为组织的10倍； 固定时间：活检标本6-12h，手术标本12-48h； （2）外院标本 外院保存条件好的蜡块； ≤3年尝试检测，2年内的更佳； 如果外院蜡块不符合要求，建议医生在本院重新取病灶检测。
诊断流程-BRAF检测最常用方法：ARMS-PCR法 （1） Amplification Refractory Mutation System (ARMS, 扩增阻滞突变系统)； （2） 等位基因特异性PCR + 荧光探针= ARMS方法； （3） 具有操作简便、灵敏度高、双重质控、样品范围广、标准化容易的特点。
《Pathol Int. 2014 Dec;64(12):601-6》
《NCCN Guidelines Version 1.2020 cutaneous melanoma》
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