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「白求恩·肿瘤病理学社」项目由白求恩公益基金会发起，旨在提升相关疾病病理诊断的规范化，进一步扩大和实现精准治疗前的准确诊断。 今天由瑞金医院的笪倩老师带来恶黑病理诊断系列课程《无惧「恶黑」，胸有成竹》第六讲：《皮肤黑色素瘤规范化病理诊断》的配套学习笔记。 Chen et al. 2014 annual report of cancer in China 皮肤黑色素瘤WHO分类 间歇性日光损伤型黑色素细胞肿瘤 浅表扩散型黑色素瘤 单纯雀斑和雀斑性黑色素细胞痣 交界痣 复合痣 皮内痣 发育不良痣 斑痣 特殊部位痣 晕痣 美尔森痣 复发痣 深部穿通性痣 色素性上皮样黑素细胞肿瘤 联合痣 慢性日光损伤型黑色素细胞肿瘤 恶性雀斑样型黑色素瘤 促结缔组织增生型恶性黑色素瘤 Spitz肿瘤 恶性Spitz肿瘤（Spitz黑色素瘤） Siitz痣 色素性梭形细胞痣（Reed痣） 肢端皮肤黑色素细胞肿瘤
肢端皮肤黑色素瘤 肢端皮肤痣 生殖器和粘膜黑色素细胞肿瘤 粘膜黑色素瘤 粘膜雀斑样黑色素瘤 粘膜结节性黑色素瘤 生殖器痣 起源于蓝痣的黑色素细胞肿瘤 起源于蓝痣的黑色素瘤 蓝痣和细胞性蓝痣 蒙古斑、伊藤痣、太田痣 起源于先天性痣的黑色素细胞肿瘤 起源于巨大先天性痣的黑色素瘤 先天性黑色素细胞痣 先天性黑素细胞痣伴增生性结节 眼部黑色素细胞肿瘤 结节型、痣样和转移性黑色素瘤 结节型黑色素瘤 痣样黑色素瘤 转移性黑色素瘤
A（Asymmetry）不对称性； B（Border）皮损边界不规则，通常呈扇贝样； C（Color）色素不规则和不均匀； D（Diameter）直径大于6mm。
标本预处理 1. 体积较大的标本必须间隔2~3mm书页状切开 2. 10%中性缓冲福尔马林液固定6~48小时
标本检查和取材 1. 皮肤肿瘤必须描述表面有无溃疡，周围有无卫星转移灶，卫星转移灶的数量、大小及其与主瘤结节的间距； 2. 垂直于皮面以2~3mm间隔书页状切开标本，测量肿瘤厚度和浸润深度； 3. 病变最厚处、浸润最深处、溃疡处必须取材；主瘤体与卫星灶之间的皮肤必须取材，用于明确两者的关系； 4. 肿瘤小于２cm者全部取材，3cm以上者按１块/5mm取材； 5. 切缘取材方法有两种，分别为垂直切缘放射状取材和平行切缘离断取材，后者无法判断阴性切缘与肿瘤的距离，建议尽量采用垂直切缘放射状取材法，有助于组织学判断阴性切缘与肿瘤的距离； 6. 前哨淋巴结检查：建议行石蜡切片检查；按2mm间隔平行切开取材后分别包埋，每块组织非连续性多层面切片3张； 7. 区域性淋巴结检查：尽可能仔细查找所有淋巴结；淋巴结数量一般为：腹股沟≥10个，腋窝≥15个，颈部≥15个。
Breslow厚度（Breslow thickness）：指皮肤黑色素瘤的肿瘤厚度，是T分期的基本指标：
1. 非溃疡性病变：从表皮颗粒层垂直测量至肿瘤浸润最深处； 2. 溃疡性病变：从溃疡基底部垂直测量至肿瘤浸润最深处。
无溃疡从颗粒层测量，有溃疡从溃疡基底部测量；
显微镜下不好测量时可以借助扫描切片。 溃疡形成 1. 是黑色素瘤T分期的重要指标 2. 组织学特征： 肿瘤表面皮肤表皮全层（角质层至基底膜）缺如； 存在宿主反应：如纤维素沉积，中性粒细胞渗出； 周围上皮的反应性增生； 排除外伤或手术等因素所致。
选自《McKee′ Pathology of the Skin》 肿瘤消退（regression）： 包括临床消退和组织学消退，对于临床和组织学消退的判断仍较为困难，其与黑色素瘤预后的关系尚有争议。组织学消退一般指机体对黑色素瘤的自主反应，包括淋巴细胞浸润、黑色素瘤细胞减少或消失、噬黑素细胞反应、真皮纤维化和表皮萎缩等。 核分裂像计数： 采用真皮热点区或代表性区域核分裂像计数，计算方法是计数每平方毫米的有丝分裂数。核分裂像数量不作为T分期的依据，但研究表明它是黑色素瘤的独立预后因子。 微卫星灶（mircrosatellites）： 位于皮肤或皮下组织的显微镜下转移灶，邻近或位于原发性黑色素瘤深部，不与原发灶相连。 1. AJCC（第8版）中未做大小和距离要求。 2. 欧洲专家共识（Update 2019）和CSCO黑色素瘤诊疗指南（2019版）中定义为直径大于0.05mm，距离原发灶至少0.3mm，位于真皮网状层、脂膜层或血管的瘤巢。
免疫组化（Sox-10、HMB45等）有助于识别隐匿的微卫星灶 常见于间断接受日光照射的部位，如背部和小腿等。组织学上以明显的表皮内派杰样播散为特点，肿瘤性黑色素细胞常呈上皮样，异型性显著 。可以为水平生长期或垂直生长期。
常见于老年人长期日光照射的部位。组织学上以异型黑色素细胞雀斑样增生为特点。一般用恶性雀斑来表示其原位病变，用恶性雀斑样黑色素瘤表示浸润性病变。
低倍镜下为疣状或半球形病变；中倍镜下为弥漫性或巢状的生长模式；瘤细胞类似于A型痣细胞，但染色质粗糙，核仁明显，核分裂象易见。
皮肤黑色素瘤组织病理诊断报告内容 报告内容取决于手术方式和送检标本的完整性。 选自《中国黑色素瘤规范化病理诊断专家共识》
皮肤黑色素瘤免疫组化检测 黑色素细胞标记物：S-100、Sox-10、HMB-45、Melan A：敏感性和特异性不一，一般建议同时选用至少2-3个抗体； 良恶性鉴别诊断辅助标记物： – P16：良性痣常阳性，黑色素瘤常阴性，但不能单独作为判断良恶性的标准； – Ki-67：良性痣常小于1%，浅层阳性；黑色素瘤常大于5%，散在或基底部阳性； – Cyclin D1：黑色素瘤表达较高； 靶向治疗相关标志物： – PD-L1：免疫相关的标志物； – BRAF。
皮肤黑色素瘤分子诊断 荧光原位杂交检测： – 主要应用4个探针：MYB（6q23）、RPEB1（6p25）、CCND1（11q13）和6号着丝粒（CEP6）； – 绝大多数黑色素瘤都伴有11q和6p拷贝数增加； – 可加做MYC（8q14）和P16（9q21）位点探针。
丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路的异常是皮肤黑色素瘤发生和发展的关键因素
BRAF基因突变： 黑色素瘤中BRAF基因突变最常见 白种人突变率：50%（V600E突变90%） 中国人：25.5%（V600E突变89.1%） 靶向治疗前需检测BRAF基因突变 推荐了检测方法：qPCR法、Sanger测序法、NGS法 远处转移、高危险III期患者推荐BRAF V600基因突变检测 推荐优先使用转移灶组织，如果不能获得，也可使用原发灶组织（原发灶与转移灶BRAF基因突变存在差异）。
黑色素瘤BRAF检测重要性：(BRAF突变靶向治疗) NRAS基因突变 c-KIT基因突变 黑色素瘤c-KIT基因突变率1%-3%； 最常见于粘膜、肢端和慢性日光性损伤的皮肤黑色素瘤； 如BRAF和NRAS基因无突变，在使用c-KIT抑制剂（甲磺酸伊马替尼）前推荐检测c-KIT基因突变； c-KIT基因最多见的突变位点位于第11和13号外显子，约占50%；其对甲磺酸伊马替尼疗效较好。
其他分子诊断方法 二代测序（NGS） 液体活检 – 循环肿瘤细胞（CTCs） – 循环肿瘤DNA – 循环肿瘤RNA
主要参考书目及文献
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