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多发性硬化（multiple sclerosis, MS）是一种以中枢神经系统炎性脱髓鞘病变为主要特点的免疫介导性疾病，病变主要累及白质。这是一种终身、进行性、致残性疾病，目前还没有治愈的方法。 MS的病因和发病机制至今尚未完全明确，潜在的机制可能是免疫系统攻击引起炎性和神经退行性病变，中枢神经系统各个部位均可受累，临床表现多样。 常见症状包括视力下降、复视、肢体感觉障碍、肢体运动障碍、共济失调、膀胱或直肠功能障碍等。临床主要分为4种类型：复发缓解型MS、继发进展型MS、原发进展型MS和进展复发型MS。 由于该病好发于 20–40 岁的青壮年，女性比男性高发，因此也被称为“美女病”。英国天才大提琴家杰奎琳·杜普蕾就是因为这个恶疾失去了年轻的生命。 在最新发布的一期《新英格兰医学杂志》上，来自西班牙巴塞罗那Vall d'Hebron 大学医院的 Xavier Montalban 博士及其同事带来了一个好消息：II期临床试验数据显示，口服Bruton酪氨酸激酶（BTK）抑制剂 Evobrutinib 75 mg/d 可显著减少复发缓解型MS患者病灶的数量[1]。 图片来源：NEJM BTK 可以调节与多发性硬化发病机制有关的B细胞和髓系细胞的功能，是 MS的一个合理靶点。Evolbrutinib 是默克研发的一种高选择性的口服BTK抑制剂，已被证明在体外和体内都能抑制B细胞的激活。 这项双盲、随机、II期临床试验分为五组：安慰剂组、Evobrutinib（剂量为25 mg 每日1次、75 mg 每日1次、75 mg 每日2次）3组和富马酸二甲酯（dimethyl fumarate, DMF）参考组。DMF是美国FDA在2013年批准用于治疗MS的口服药物。 267例成年MS患者被随机分配到一个试验组，其中 244例患者（91%）完成了24周的治疗，227例（85%）完成了48周的治疗。这些患者平均年龄为42.4岁，69%为女性，87%为复发缓解型MS，其余为继发进展型MS，扩展残疾状况量表（EDSS）评分≤6（平均分3.3）。 试验的主要终点是在第12、16、20和24周时在T1加权MRI上发现的钆增强病灶总数（累计）。关键的次要终点包括年复发率和EDSS评分的基线变化等。 研究人员发现，在12至24周期间，钆增强病灶的平均总数分别为：3.85±5.44（安慰剂组）、4.06±8.02（Evobrutinib 25 mg 每日1次）、1.69±4.69（Evobrutinib 75 mg每日1次）、1.15±3.70（Evobrutinib 75 mg 每日2次）和4.78±22.05（DMF参考组）。 与安慰剂相比，Evobrutinib 75 mg 每日1次（病变率=0.30，P=0.005）和 75 mg 每日2次（病变率=0.44，P=0.06）能显著减少钆增强病灶；Evobrutinib 25 mg 每日1次（病变率=1.45，P=0.32）在统计学上没有此效果，但是 Evobrutinib 呈现剂量-疗效关系。 图片来源：NEJM 试验结果还显示 Evobrutinib 可以降低患者临床相关的年度复发率，如24周时，未经调整的年度复发率在安慰剂组为0.37，Evobrutinib 25 mg 组为0.57，Evobrutinib 75 mg 每日1次组为0.13，Evobrutinib 75 mg 每日2次组为0.08。 图片来源：NEJM 此外，在所有五组试验中，第24周和第48周EDSS评分与基线相比的中位数变化均为零。 领导该试验的 Xavier Montalban 博士表示：“这项试验的结果突出了BTK抑制剂作为复发缓解型MS的口服治疗药物改善疗法的潜力。研究结果表明，Evobrutinib 的双重作用机制可以影响多发性硬化症患者的致病性和先天性免疫细胞，也可以转化为实际的临床疗效。” 安全性方面，数据显示，每天两次服用 75 mg Evobrutinib 的患者发生严重不良事件的比率最高（7%）。最常见的不良反应是鼻咽炎和丙氨酸转氨酶（ALT）、天冬氨酸转氨酶（AST）和脂肪酶水平的升高。其中转氨酶水平升高的患者无症状，升高是可逆的，且根据FDA的定义，没有一个病例符合海氏规律关于药物性肝损伤的标准。此外，接受 Evobrutinib 治疗的患者发生感染或淋巴细胞减少的状况与安慰剂组相似。 最后，研究人员也指出了该试验的一些限制，包括：只有白人患者被纳入研究，这可能会限制研究结果对其他人群的普遍性；患者年龄较大，疾病持续时间较长，在基线前2年内复发的患者较少。这些观察结果可能与试验开始时相对较高的基线EDSS评分有关。他们表示，还需要更长时间和更大规模的试验来确定 Evolumatinib 在 MS 患者中的作用和风险。 总结来说，该临床试验表明，每天接受 75 mg BTK 抑制剂 Evobrutinib 治疗的复发型MS患者，与安慰剂组对比，在第12周至第24周总的增强 MRI病灶数显著减少。Evobrutinib 治疗的安全性良好，不同剂量 Evolumatinib 治疗对残疾进展没有影响。  小结  领域： 多发性硬化 杂志： NEJM 亮点： 复发型MS患者每日服用一次 75 mg BTK 抑制剂 Evobrutinib，可显著减少钆增强病灶数。此外，Evobrutinib 治疗的安全性良好。 相关论文： [1] Xavier Montalban et al. Placebo-Controlled Trial of an Oral BTK Inhibitor in Multiple Sclerosis. NEJM (2019). 参考资料： 1# AAN: Oral BTK inhibitor superior to placebo in multiple sclerosis 2# 神经指南：多发性硬化诊断和治疗中国专家共识（2018版）
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