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红斑狼疮（LE）是一种典型的自身免疫性结缔组织病，也是一种病谱性疾病。病谱的一端为皮肤型红斑狼疮（CLE），病变主要限于皮肤；另一端为系统性红斑狼疮（SLE），除皮肤损伤外，病变累及多脏器和多系统。 CLE可表现为单独皮肤病变或SLE范围内的一些特征。除了特定于CLE的皮肤损伤外，CLE患者还可能有其他非该疾病特异性（即可能存在于任何自身免疫性疾病中）的病变，如血管疾病（包括从单血管功能障碍到血管溃疡的广泛疾病）或毛囊疾病（脱发）。 按照临床表现和组织病理学特点，CLE可分为4种亚型：急性CLE（ACLE）、亚急性CLE（SCLE）、间歇性CLE（ICLE），又称肿胀性红斑狼疮（LET）和慢性CLE（CCLE），主要变种有慢性盘状红斑狼疮（CDLE）、深在性红斑狼疮（LEP）和冻疮样红斑性狼疮（ChLE）。 图片来源：Nature Reviews Rheumatology 系统受累发生率取决于CLE的亚型。例如，ACLE具有最高的系统性受累率（~90%），而局部CDLE的系统性受累率最低（<5%）。但无论哪种亚型，内部器官系统的参与都会使CLE复杂化。 8月9日，发表于 Nature Reviews Rheumatology 上的一篇最新综述中，来自德国波恩大学医院的 Joerg Wenzel 教授介绍了CLE既定的标准疗法，还讨论了对CLE分子发病机制理解的新进展，以及基于这些进展的新治疗策略[1]。 图片来源：Nature Reviews Rheumatology 一、CLE的分子发病机制 在遗传易感个体中，不同的环境因素（尤其是紫外线）可以激活先天免疫反应。先天免疫系统的激活导致随后的适应性免疫反应的激活，从而诱导CLE皮肤病变的发生。 这些皮肤损伤表现为界面皮炎，它促发了一个炎症自我扩增循环：细胞应激和细胞死亡导致自身抗原和免疫刺激性内源性核酸释放，从而通过模式识别受体重新激活先天免疫应答。  遗传因素 CLE是一种多因素疾病，常发生在家庭内部和双胞胎之间，这表明遗传因素起着重要作用。如下表所示，一些基因多态性已经在不同的CLE患者群中被鉴定 [2]。大多数这些因素在功能上是相关的，它们参与先天或适应性免疫反应，包括I型干扰素通路、细胞死亡、清除细胞碎片、抗原呈递、抗体产生和免疫细胞调节。  环境因素 紫外光是最受公认的CLE激发因素。大约60%–80%的SLE患者有光敏性皮肤损伤。紫外线照射诱导细胞损伤，导致促炎反应，包括细胞死亡和活性氧释放等。此外，紫外线能刺激肥大细胞释放促炎因子。值得注意的是，只有SLE患者和非健康个体在紫外线照射后才出现具有I型干扰素特征的CLE样皮损[3]。并且，紫外线照射可上调CLE患者皮肤中的干扰素和MHC相关基因，但不能上调健康人皮肤中的此类基因。 药物诱导SLE及CLE样皮肤损伤是一种众所周知的药物副作用。传统上与药物诱导性红斑狼疮相关的药物（例如普鲁卡因胺、肼苯哒嗪、奎尼丁和奥美拉唑）被报道能直接激活先天免疫系统或通过抑制自身抗原清除间接激活该系统。此外，肿瘤坏死因子拮抗剂、重组I型干扰素以及检查点抑制剂等免疫刺激剂也能诱导CLE或SLE样病变。 先天免疫通路的激活 免疫复合物可以激活先天免疫系统的受体从而促发CLE病变。例如，带有RNA和/或DNA自身抗体的免疫复合物可通过CD32介导的胞吞作用被pDCs吸收 [4]，这些免疫复合物的核酸成分通过与核内体中的TLR7或TLR9结合来激活I型干扰素的产生。  这一机制可以解释CLE中的适应性免疫机制使 pDCs 中先天免疫系统持续活化，从而导致免疫系统的“两臂”（指先天免疫和适应性免疫）同时活化。 病变通路 紫外线能上调角质形成细胞中自身抗原如Ro52的表达，并激活多种促炎通路，促进整个表皮层内角质形成细胞死亡。 然而，在已形成的病变中，这种模式完全改变：死亡细胞和促炎性化学因子，特别是CXCL10，仅在发炎区域的真皮表皮交界处被发现，反映出CLE典型的界面皮炎。这些促炎性趋化因子（包括CXCR3的配体：CXCL9、CXCL10和CXCL11）通过CXCR3发动细胞毒性I型免疫细胞向病变部位的募集[5]，导致病变角质形成细胞坏死性凋亡。而凋亡细胞释放的碎片包含内源性免疫刺激核酸，可通过不同的模式识别受体（包括MDA5、RIG-I 和cGAS–STING）激活病变角质形成细胞中的先天免疫通路。 另外，由于基因或药物诱发因素导致的DNA酶缺陷，使得来自凋亡角质形成细胞的免疫刺激性核酸基序累积。这些内源性免疫刺激核酸基序可作为模式识别受体的配体，驱动干扰素反应并激活炎症体。 这些病变通路和CLE的分子机制的鉴定有助于增加对CLE既定疗法的理解，并为靶向治疗策略打开大门。 二、已建立的疗法 局部治疗 由于紫外线是导致CLE皮肤病变最重要促发因素之一[6]，有效的防晒霜至关重要。广谱脂质体防晒霜可预防CLE患者皮肤病变的发展。此外，使用防晒剂也能降低皮肤中I型和III型干扰素以及相关的细胞因子和趋化因子（如CXCL10）的表达，从而减少这些患者的全身炎症。 局部糖皮质激素因为具有抗炎作用，是治疗CLE病变的一线药物。局部糖皮质激素的主要适应症是局部CDLE，但泛发性CDLE和其他CLE亚群患者也能受益于系统治疗以外的局部免疫抑制 [7]。 系统治疗 在目前的指南中，抗疟药物和糖皮质激素都被推荐为高度活跃或泛发病变患者的一线药物。 抗疟药物（如氯喹、羟基氯喹和奎纳克林）是CLE中最常用的全身性药物。这类药物的作用模式仍在研究中，但确定的是，所有这些抗疟药物都通过免疫激活的外周血单个核细胞抑制I型干扰素的产生。对于氯喹和羟基氯喹，有证据表明这些药物在CLE中治疗作用的两个主要机制是抑制树突状细胞的抗原呈递以及与免疫刺激性核酸基序直接结合。而奎纳克林是抑制Toll样受体介导的TNF和IL-6的产生。 系统性糖皮质激素被推荐用于严重的或泛发且活跃的CLE病变，但应尽快逐渐减少用量，以降低不良反应。 对于长期疾病或高疾病活性的患者，可能需要使用其他免疫抑制和免疫调节药物。甲氨蝶呤、维A酸和氨苯砜被认为是二线药物。甲氨蝶呤被推荐用于难治性CLE，主要是SCLE；氨苯砜适用于顽固性CLE和大疱性红斑狼疮；维A酸适用于对其他治疗无反应时特定的CLE患者（特别是CDLE肥厚患者）。由于缺乏在CLE中的临床研究，所有其他药物，包括霉酚酸酯和环孢菌素，目前被认为是三线药物。 三、CLE的靶向治疗策略 在过去十年内，有关CLE分子发病机制的知识不断丰富的同时，一些生物药物和其他靶向药物已被引入到CLE的治疗中，或是目前正在临床和临床前研究中进行测试。  这些药物可针对免疫细胞，特别是B细胞和T细胞，也可针对pDCs或促炎介质。 针对B细胞的疗法 B细胞、浆细胞及其激活途径是CLE靶向治疗策略的早期焦点，因为它们在自身抗体的产生中起着重要作用。 Belimmab 是一种抗B细胞激活因子（BAFF，也称为BlyS）的单克隆抗体，2011年被FDA批准用于治疗SLE [8]。SLE最初的注册试验不包括特定的皮肤评分，但是一些病例报告表明 Belimmab 在CLE中有积极的作用，其对CLE的疗效目前正在Ⅲ期临床试验研究中。 针对T细胞的疗法 SLE因其特征性自身抗体产生而被传统上归为B细胞介导的疾病。然而，B细胞需要T辅助细胞才能被激活。效应性T细胞在SLE中导致大多数的直接细胞损伤，而调节性T细胞的缺陷似乎是许多患者疾病进展的原因。这些数据表明T细胞是SLE的潜在靶点。 钙调神经磷酸酶抑制剂可抑制T细胞活化。在这些抑制剂中，环孢菌素已被用于治疗顽固性CLE数十年。然而，该药物的副作用（肾毒性和高血压）等因素限制了其使用，最近的指南不推荐其用于治疗无全身器官参与的CLE患者。Voclosporin 代谢稳定性比环孢菌素强，对狼疮性肾炎有效，也可能是将来进行CLE临床试验的一种潜在药物。 针对B细胞和T细胞共刺激分子 B细胞和T细胞通过成对刺激受体及其相应的配体共同激活。这些受体或配体的几种抑制剂已在临床试验中被研究，并可能对治疗CLE有效。 Abatacept 是一种抑制T细胞活化的CTLA4–IgGFc1融合蛋白，有利于治疗部分难治性SLE患者。然而，据报道，这种药物在个别病例中也能诱发SCLE。这种逆转现象背后的机制尚不清楚，但可能是因为在治疗过程中形成了抗Abatacept 分子中 CTLA4 的自身抗体，这直接刺激了体内T细胞并推动自身免疫过程。 针对浆细胞样树突状细胞 pDCs是CLE先天免疫系统中最重要的细胞类型。这些细胞是I型干扰素在血液和皮肤病变中的主要产生者，并能扩大病变炎症 [9]。 此外，一项新的I期临床试验也在研究 VIB7734（原名为MEDI-7734）在CLE和相关自身免疫疾病中靶向pDCs的疗效。VIB7734是一种抗白细胞免疫球蛋白样受体亚家族A成员4（LILRA4，也称为ILT7）的单克隆抗体，特异性针对pDCs。 针对I型干扰素系统 鉴于强烈的I型干扰素信号是SLE的标志，干扰素（尤其是IFNαs和IFNβ）及其共同受体（IFNAR）在过去十年中一直是SLE药物开发的主要目标。最初的研究主要针对IFNα，但特异性抗IFNα抗体（例如，Sifalimumab和Rontalizumab）对CLE皮肤病变的治疗效果有限，这可能是因为不同I型干扰素的高度冗余。而靶向IFNAR似乎比靶向细胞因子本身更有效：在一项Ⅱb期临床研究中，抗IFNAR1抗体 Anifrolumab 降低了SLE患者的CLASI评分。 针对促炎细胞因子 与非病变皮肤或健康人皮肤相比，CLE患者病变皮肤中的几种促炎细胞因子（包括TNF、IL-12 和 IL-6）上调。一些病例报告表明，包括 Infliximab 和 Etanercept 在内的TNF抑制剂可以有效地治疗某些CLE患者，但这些药物也可以诱发CLE样皮肤病变 [10–12]。因此，抗TNF治疗方法在CLE中的疗效仍在争论中。 在2018年发布的Ⅱ期临床试验中，使用IL-12和IL-23抑制剂 Ustekinumab 治疗可降低CLASI评分较高（CLASI≥4）的SLE患者的皮肤疾病活跃性 [13]。该药已被证明可有效治疗SCLE患者和改善SLE皮肤粘膜疾病特征。  针对JAK-STAT通路 JAK-STAT通路对I型干扰素的自分泌回路至关重要，位于重要的CLE相关致病性促炎细胞因子和趋化因子上游。JAK抑制剂最初是为治疗由JAK突变引起的血液肿瘤疾病而开发的，这些抑制剂（尤其是 Ruxolitinib）具有相当大的免疫抑制作用。 JAK1和JAK2抑制剂 Ruxolitinib 在体外抑制角质形成细胞CLE特征性促炎性介质的表达，并且也能治疗ChLE患者的皮肤病变。JAK1和JAK3抑制剂 Tofacitinib 对 ChLE 患者也有效，该抑制剂目前正在一项治疗CDLE的临床试验中进行研究。 针对脾脏酪氨酸激酶 脾酪氨酸激酶（SYK）是一种高度保守的酪氨酸激酶，介导多种生物学功能，包括调节先天免疫反应。例如，SYK在模式识别受体下游被激活，以调节对一些病原体的先天免疫反应。 磷酸化 SYK 在 CLE 皮肤病变中强烈表达。SYK 抑制剂 Fostamatinib（也称为R788）可减少小鼠 CLE141 模型中已形成的皮肤疾病。目前，一种局部SYK 抑制剂（GSK2646264）对 CLE 的疗效正在Ⅰ期临床试验研究中。在一项针对中度至重度 CLE 女性患者的Ⅱ期临床研究中，口服 SYK 抑制剂Lanraplenib（GS-9876）正在与 Filgotinib 同时进行试验。 针对其他细胞内信号通路 细胞内通路可能为CLE提供一些额外的潜在治疗靶点，包括NF-κB信号通路和丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号级联。 Iguratimod 是一种合成的抗炎小分子药物，抑制NF-κB的激活，目前正在Ⅰ期临床试验中被研究用于狼疮性肾炎的治疗。 一些MAPK抑制剂在SLE小鼠模型（SB203580 和 FR167653）中显示出有益作用。富马酸二甲酯，一种阻止NF-κB和MAPK信号传导的药物，在一项II期试点研究中降低了11例CLE患者中部分患者的疾病活跃度。  四、总结 CLE的病理机制复杂，尤其是在内部器官系统的参与的情况下。对CLE分子发病机制的详细了解，以及对先天免疫反应通路及其与适应性机制相互作用的新见解有助于开发新的CLE治疗策略，如调节B细胞和T细胞的活化，或通过靶向pDCs、IFNAR或JAK-STAT信号抑制I型干扰素通路。一些针对其他促炎通路分子的疗法研究正在进行中，有望提供更多的体内作用机制见解。  小结  相关论文： [1] Wenzel, J. Cutaneous lupus erythematosus: new insights into pathogenesis and therapeutic strategies. Nat.Rev. Rheumatol. (2019). [2] Hersh, A. O. et al. Immunogenetics of cutaneous lupuserythematosus. Curr. Opin. Pediatr. (2016). [3] Patsinakidis, N. et al. Suppression of UV-induced damage by aliposomal sunscreen: a prospective, open-label study in patients with cutaneouslupus erythematosus and healthy controls. Exp. Dermatol. (2012). [4] Means, T. K. et al. Human lupus autoantibody-DNA complexes activate DCs through cooperation of CD32 and TLR9. J. Clin. Invest. (2005). [5] Wenzel, J. et al. Enhanced type Iinterferon signaling promotes Th1-biased inflammation in cutaneous lupus erythematosus. J. Pathol. (2005). [6] Biazar, C. et al. Cutaneous lupuserythematosus: first multicenterdatabase analysis of 1002 patients from the European Society of Cutaneous Lupus Erythematosus (EUSCLE). Autoimmun. Rev. (2013). [7] Kuhn, A. et al. Advances in the treatmentof cutaneous lupus erythematosus. Lupus (2016). [8] Presto, J. K. et al. Biological therapiesin the treatment of cutaneous lupus erythematosus. Lupus (2017). [9] Saadeh, D. et al. Update on the roleof plasmacytoid dendritic cells in inflammatory / autoimmune skin diseases. Exp. Dermatol. (2016). [10] Norman, R. et al. Case reports of etanercept in inflammatory dermatoses. J. Am. Acad. Dermatol. (2006). [11] Drosou, A. et al. Use of infliximab, an anti-tumor necrosis αantibody, for inflammatory dermatoses. J. Cutan. Med. Surg. (2003) [12] Aringer, M. et al. Efficacy and safetyof TNF-blocker therapy in systemic lupus erythematosus. Expert Opin. Drug Saf. (2008). [13] Van Vollenhoven, R. F. et al. Efficacy and safety of ustekinumab, an IL-12 and IL-23 inhibitor, in patients with active systemic lupuserythematosus: results of a multicentre, double-blind, phase 2, randomised, controlledstudy. 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