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PROTACs全称为Proteolysis-Targeting Chimeras，即蛋白水解靶向嵌合体，其结构看起来像哑铃一样，通过一个“连接器“（linker）连接“兴趣蛋白的配体”以及“E3泛素连接酶的招募配体”。也就是说，PROTACs分子的一端与兴趣蛋白（即靶蛋白）结合，另一端与E3泛素连接酶结合。而E3泛素连接酶可通过将一种叫做泛素的小蛋白贴在靶蛋白上将其标记为缺陷或受损蛋白。之后，细胞的蛋白粉碎机（即，蛋白酶体）会处理掉被标记的靶蛋白。 随着全球首个基于PROTACs开发的小分子蛋白降解剂ARV-110披露积极的I期临床数据，该领域的热度进一步攀升，多家制药和生物技术公司已布局这一技术。虽然具有治疗多种疾病的前景，但目前PROTACs类药物主要被调查用于治疗癌症的潜力。  5月31日，来自美国佛罗里达大学的一个科学家团队在Nature旗下Oncogene杂志上最新发表的1篇综述聚焦了基于PROTACs的抗癌新疗法[1]。 作者们指出，利用PROTACs来降解对肿瘤发生至关重要的蛋白，已成为一种潜在的癌症治疗策略。自2001年首次被发现以来，PROTACs技术已被开发用于靶向多种癌症靶点。在这篇文章中，他们讨论了PROTACs成为抗癌疗法的潜力、安全性问题，特别关注了肿瘤特异性/选择性PROTACs的开发。 以下根据文中图表，摘编部分要点： 要点①：PROTACs的3种类型  文章的图1解释了PROTACs介导蛋白降解的机制，共分3种。图a是PROTAC诱导兴趣蛋白降解的一般机制的示意图。如前文所说，PROTAC分子通过招募E3泛素连接酶到兴趣蛋白上，使得兴趣蛋白被大量的泛素分子标记。之后，多聚泛素化的兴趣蛋白会被蛋白酶体识别，进而被降解掉。之后，PROTAC分子会被循环利用以诱导下一轮降解。 图b解释了homo-PROTACs介导E3连接酶自降解（self-degradation）的机制。一个homo-PROTAC招募一种E3连接酶分子（如CRBN or VHL）到另一个E3连接酶分子上，之后发生E3连接酶分子双向多聚泛素化，然后两个分子都被蛋白酶体降解。 图c解释了光控Photo-PROTACs介导兴趣蛋白降解的机制。在photo-PROTAC中，一个光可移动（photoremovable）基团附着在兴趣配体或E3连接酶配体或“连接器“（linker）上。在有外部光照射后，光可移动基团从photo-PROTAC上分离，将其转化为活性PROTAC，用于兴趣蛋白降解。 要点②：PROTACs发现里程碑  PROTACs研究领域相对较新，但发展迅速。图2总结了该技术自2001年[2]首次被发现以来的一些重要进展。如果说，2008年，首个小分子PROTAC被报道，是该领域发展的一个重要转折[3]；那么，2019年，靶向AR和ER的PROTAC进入临床试验无疑是真正的里程碑事件。也是在这一年，有团队开发出了光控PROTAC。 要点③：8种常用E3连接酶以及超20个抗癌靶点 科学家们在人类基因组中发现了600多个E3连接酶，其中只有少数被用于PROTAC设计。抗癌PROTAC的开发主要使用了CRBN、VHL、MDM2、IAPs、DCAF15、DCAF16、RNF4和RNF114 E3连接酶的配体。以下表1汇总了被利用这些E3连接酶配体开发的小分子PROTACs成功靶向的关键抗癌靶点。  要点④：PROTACs的优点和缺点 与传统的小分子抑制剂（SMIs）相比，PROTACs具有几个与它们独特的作用机制相关的优势。其主要优势包括其催化作用类型、高选择性、靶向不可成药蛋白的潜力以及通过靶向突变蛋白克服小分子抑制剂耐药性的能力。此外，通过使用组织特异性和/或肿瘤选择性E3连接酶的配体，PROTACs可能实现对目标蛋白的肿瘤特异性/选择性降解。由于这些属性，PROTACs避免了小分子抑制剂的许多副作用和限制。然而，在提倡临床转化之前，仍有一些与PROTACs相关的安全问题（包括on-target和off-target毒性）需要考虑。以下表2总结了PROTACs与小分子抑制剂的优缺点。  来源：Oncogene要点⑤：E3连接酶组织表达特征 图3总结了E3泛素链接酶的组织表达特征。研究人员发现，一些E3连接酶在一些组织中，如大脑、肌肉和睾丸中显示出显著的聚集。同时，分析显示，3%的E3连接酶在几乎所有正常组织中无法检测到，9%的E3连接酶在几乎所有正常组织中低表达，4%的E3连接酶在几乎所有正常组织中高表达（图4a；表3），约9%的E3连接酶在一个组织中特异性表达（如图4b显示，KLHL41在骨骼肌中特异表达，RNF112主要在脑组织中表达，而TRIM69在睾丸中特异性表达），12%的E3连接酶在2-7种组织类型中富集(group enriched)(图4a)。这些发现表明，一些E3连接酶在正常人体组织中具有组织选择性表达模式。这些E3连接酶可能被用于设计组织特异性或选择性的PROTACs。   要点⑥：69个肿瘤特异性/选择性E3连接酶 到目前为止，大多数PROTACs的开发利用了可招募在肿瘤和正常组织中都广泛表达的E3连接酶的配体，如果兴趣蛋白（靶蛋白）不是肿瘤特异性的，那么这些PROTACs会导致脱靶毒性。因此，鉴定出那些在肿瘤中富集但在正常组织中表达非常低的E3链接酶将有助于开发肿瘤特异性/选择性的PROTACs。如以下表3所示，有69个E3连接酶符合标准（第3列）。    PROTACs已被开发用于对抗实体瘤和恶性血癌的不同靶点，且以靶向依赖的方式显示出对某些肿瘤细胞的高效力，例如靶向BRD4、BTK、BCRABL和CDK-6等靶点的PROTACs已经显示了治疗白血病的潜能；而靶向AR、ER、FAK、P38的ROTACs正在被开发用于治疗多种不同的实体瘤；靶向BCL-XL和ALK 的PROTACs还显示出了广谱的抗肿瘤活性，在体外和异种移植模型中均能有效杀伤白血病和实体瘤细胞。不过，由于不像小分子抑制剂，PROTACs的分子量更大（一个好的小分子药物的大小通常是小于500道尔顿，但目前PROTACs的大小超过1000道尔顿），因此，组织渗透性和细胞渗透性仍然是主要的挑战。 随着一些关键临床数据的披露，基于PROTACs技术的新型抗癌疗法的开发已迈向全新的阶段。PROTACs以及类似化合物可能代表了不同于化疗、小分子抑制剂、抗体以及细胞疗法的一类新药。 更多 欢迎进群交流学习 相关论文： [1] Sajid Khan et al. PROteolysis TArgeting Chimeras (PROTACs) as emerging anticancer therapeutics. Oncogene (2020). [2] Kathleen M. Sakamoto et al.Protacs:Chimeric molecules that target proteins to the Skp1–Cullin–F box complex for ubiquitination and degradation. PNAS(2001). [3] Ashley R.Schneekloth et al. Targeted intracellular protein degradation induced by asmall molecule: En route to chemical proteomics. Bioorganic &Medicinal Chemistry Letters(2008). 新靶点 NKG2A | GARP | CD22 | LIF | CDK2 | WWP1 | VCAM1 | Flower | CD24 | Gingipains | DES1 | GPR139 | DHX37 | CXCL10-CXCR3轴 | 628个靶点 | CA19-9 | PTPN2 新疗法 双特异性抗体 | PROTACs技术 | 第四代EGFR抑制剂 | RNAi药物 | GCGR抗体 | AMPK激动剂 | 神奇胶囊| CAR-T疗法 | 降胆固醇新药 | 光照+声音 | 调节代谢 | 基因治疗 | 先天免疫 | 细胞治疗 | 智能i-胰岛素 | 胎盘干细胞 | 河豚毒素 | 感冒病毒 | 肠道细菌 | 肿瘤疫苗 | 溶瘤病毒 | 艾滋病毒疫苗 | IL-12 | 纳米颗粒 | 口服胰岛素 | PARP抑制剂 | ADC药物 | KRAS抑制剂 新机制 PD-1抗体与肠道菌群 | 细菌与癌症 | CCR5与中风康复 | 糖促进肿瘤 | 黄金钾 | PD-1加速肿瘤生长 | 癌细胞神秘偷渡PD-L1 | 乳腺癌耐药性 | 铁死亡 | PARP抑制剂 | 哮喘鼻炎之谜 | 致命心脏病 | TOX | 帕金森病 | 肺癌转移 | 高血压 | 减肥药 | 超级细菌毒力开关 | 辅助T细胞 |
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