这是一个关于一种致命的遗传病、一个锲而不舍的科学家和一个从未失去希望的家庭的故事。
9岁的Conner Curran（右）和他7岁的弟弟Will（图片来源：NPR） Conner Curran被诊断患有杜氏肌营养不良症时只有4岁，这是一种会导致肌肉进行性退化的遗传病，也是最常见和最严重的肌营养不良疾病。Conner的母亲Jessica Curran回忆起2015年医生在诊断后跟她说的话：“带你的儿子回家，爱他，在他还能走路时带他去旅行，给他美好的生活，因为目前确实没有太多其它的选择。”五年后，得益于一项开发了30多年的实验性基因疗法，Conner不仅可以走路，还能跑得比以往更快。这种疗法通过一次输注来修复导致肌肉细胞逐渐死亡的基因突变。Conner是第一个接受这类治疗的孩子，虽然这种疗法无法恢复他已失去的细胞，但是能使身体尚存的肌肉细胞更好地运作。
父亲Christopher、母亲Jessica和他们的儿子（左起）Kyle、Will和Conner（图片来源：NPR） 自Conner接受治疗以来，有其他8个患有杜氏肌营养不良症的男孩接受了两种不同剂量的基因治疗。在治疗后一年，其中6个男孩的初步测试结果表明，在患病后通常会变虚弱的年纪里，基因治疗改善了他们的力量和耐力。这一成功表明基因疗法有望改变数千名患有杜氏肌营养不良症儿童（主要是男孩）的生活。更大规模的试验预计可能在今年晚些时候开始。Conner的父母Jessica和Christopher一直未接受医生对Conner病情的可怕预测。但是在Conner升入小学一年级时，他的身体已经远远不如他的双胞胎兄弟Kyle，就连在屋子里走路也异常费力。Jessica说：“他拖着身体上了楼梯，只能拖过四阶楼梯，剩下的就无能为力了。他的身体状况也无法使他在学校里完整地待一天，我在想为什么我的孩子要经受这些。”在Curran被确诊大约一年后，他们一家人听说了基因疗法。患有杜氏肌营养不良症的儿童缺乏抗肌萎缩蛋白的功能性基因，无法帮助肌肉保持健康。基因疗法似乎是这一疾病的解决方法。“基因疗法的概念非常简单，即将你损失的那个基因再‘放回去’。”基因疗法先驱、北卡罗来纳大学医学院药理学教授Jude Samulski说。
北卡罗来纳大学医学院药理学教授Jude Samulski（图片来源：NPR） Samulski教授致力于基因疗法的开发已有30多年。在1984年他还是佛罗里达大学研究生的时候，他所在的研究团队首次克隆了一种腺相关病毒（AAV），这是一种将成为基因治疗领域重要组成部分的病毒，属于细小病毒家族，因能引起幼犬肠道问题和儿童皮疹而广为人知。AAV的特殊之处在于人体感染AAV后不会生病或引起大量免疫应答。因此Samulski教授认为AAV是将健康基因安全转移到肌肉细胞中的一种可能方法。“这是一辆分子快递运输车。它携带着遗传有效载荷并将其运送到目标位置。”Samulski教授说。但是，递送基因比运快递包裹更难，而且研究也表明抗肌萎缩蛋白基因的递送极具挑战性。在Samulski教授设想的递送方法中，有一种是将抗肌萎缩蛋白基因的遗传编码包装在AAV内部，当病毒进入人体后会感染肌肉细胞，然后用正常功能基因替换编码抗肌萎缩蛋白的错误基因。但是，这一过程存在一些障碍。一是在病毒中AAV很小，但抗肌萎缩蛋白基因是已知最大的人类基因，其中所含的遗传信息量约是AAV中所发现的遗传信息量的500倍。另一个难点是杜氏肌营养不良症会影响患者全身数十亿个肌肉细胞。因此，必须对AAV这辆递送车进行编程，使AAV能到达、识别并感染发现的所有肌肉细胞。但接下来15年的研究中，研究团队只获得了一小步进展。“这一改造过程就像在攀登基因疗法领域的珠穆朗玛峰，非常具有挑战性，我们前进的每一步都像在高山上建立大本营。”Samulski教授说。在1999年，Samulski教授的大本营遭遇了雪崩——一个名叫Jesse Gelsinger的少年在基因疗法试验中死亡。即使当时所进行的试验与肌营养不良症或AAV病毒无关，但是这些细节已经无关紧要了。少年的死亡使Samulski教授的基因疗法试验被推迟或放弃，投资者和研究经费也都悉数撤出。但是，众多离去的背后，肌营养不良症协会（MDA）对Samulski教授的资助却从未动摇。MDA的资助曾帮助发现了杜氏肌营养不良症相关的抗肌萎缩蛋白（DMD）基因，且这一组织决心将这一发现变为疾病的治愈方法。因此在Samulski教授向MDA寻求资助时，MDA选择慷慨解囊。时任MDA董事会主席的R.Rodney Howell博士表示，MDA希望Samulski能开一家公司来进行药物开发。虽然Samulski没有太多的商业经验，但在病毒和病毒工作原理，以及将病毒有效引入临床实践方面他了解得相当深入。于是，2001年，Samulski教授和他的团队成立了Asklepios BioPharmaceutical（AskBio）。“Samulski说我们可能不会获得资金，因为基因疗法是一种未经证实的技术，而且有很多反对者，但它有改变世界的潜力。” AskBio的CEO Sheila Mikhail说。如今，AskBio在北卡罗莱纳州三角研究中心有了一个崭新的总部，囊括了办公楼、实验室和制造工厂。AskBio早期技术并不及现在，但Samulski教授和团队还是设法合成了抗肌萎缩蛋白基因的简化版，小到足以适配AAV。然后，团队开始在试管中和小鼠身上对病毒递送进行测试，最后在具有与Conner相似基因突变的金毛犬体内进行测试。患病犬只的股四头肌萎缩，通常不能用后腿站立，而且存活年龄一般不会超过1岁。但是接受基因治疗的金毛犬的身体情况会好很多。Conner的父母看到了录像中治疗后的狗能奔跑和跳跃。这给了他们很大的希望，他们非常期待他们的孩子有一天也能这样跑跑跳跳。但是Samulski教授的公司在将基因疗法带给成千上万患有杜氏肌营养不良症的男孩方面缺少一定的资源。因此，2016年，AskBio将基因疗法出售给了辉瑞。2018年初，辉瑞已准备好对这一疗法进行临床试验。Conner也准备好了，他和他勇敢的父母自愿接受该基因疗法的首次治疗。但是随着Conner接受治疗日子的临近，Jessica开始怀疑他们这一决定的正确性。丈夫告诉她除了选择Samulski教授团队开发的疗法，剩下的替代方案就是死亡。而Conner觉得没什么大不了的，他将注射的药物称为“肌肉汁”。当被问到治疗感觉的时候，Conner只是说：“他们在我的手臂上扎的针，有两个小时长。”基因疗法迅速发挥作用。三个星期内，Conner就能上楼梯了。Conner说：“我可以跑得更快，站得更好。而且我可以步行到两英里外的百吉饼商店，以前的我可做不到这些。”
Conner在花园（图片来源：NPR） 虽然距离治疗已经过去两年多了，但尚不清楚Conner的新基因能在体内存在多久，以及Conner是否可以安全地接受第二次治疗。然而，可以明确的一点是，Conner身体情况的改善为这一疗法的有效性提供了有力证据。现在有9个男孩也在进行测试。同时，辉瑞计划在今年晚些时候对这一疗法进行更大范围的研究。此外，也有其它公司在开发杜氏肌营养不良症的基因疗法。例如，Sarepta Therapeutics已有两款治疗杜氏肌营养不良症患者某些亚群的基因疗法（eteplirsen和golodirsen）获FDA批准上市，公司正计划利用AAV治疗更广泛的患者群体。 尽管基因治疗的结果表现积极，但负责治疗这些患者的科学家和医生们仍然认为AAV治疗存在缺陷。包括Conner在内的数名男孩在感染AAV后出现了从发烧、恶心到肾脏和肝脏问题不等的症状，有两人最终住院。Samulski教授也一直在研究这一缺陷的解决方法。他解决这一难题的路径是在疗法内设置一个“停止阀”。如今AskBio开发的带有“停止阀”的基因疗法已经在进行动物实验来测试疗法的有效性。A Boy With Muscular Dystrophy Was HeadedFor A Wheelchair. Then Gene Therapy Arrived（来源：NPR）点亮“在看”，好文相伴
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