【原】天津医科大学：乳腺癌外泌体来源的miRNA促进早期髓源性抑制细胞的发展

hzangs 2020-11-06

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在IL-6高表达的乳腺癌中，早期髓源性抑制细胞（eMDSCs）的发展与SOCS3缺失依赖的JAK/STAT信号通路的过度激活有关。来自天津医科大学附属肿瘤医院于津浦教授课题组的研究人员发现，肿瘤来源的外泌体miR-9和miR-181a传递到eMDSCs中，分别干扰SOCS3和PIAS3进而调节JAK/STAT信号通路，为IL-6高表达的乳腺癌治疗提供潜在的治疗靶点。该研究发表于Oncogene杂志上。

肿瘤免疫逃逸和转移是恶性肿瘤发生发展的关键环节，是肿瘤免疫治疗失败的原因之一。许多免疫抑制细胞通过诱导免疫抑制微环境促进肿瘤的生长和侵袭。髓源性抑制细胞（MDSCs）是一种由未成熟骨髓细胞组成的异质性细胞群体，在肿瘤逃避宿主免疫监视方面发挥着重要作用。MDSCs具有不同的表型和功能。在人类细胞群体中，CD11b⁺HLA^-DR^-/lo CD14⁺CD15^- 和CD11b⁺HLA^-DR^-/lo CD14^- CD15⁺分别被命名为M-MDSCs和PMN-MDSCs。然而，在小鼠中，M-MDSCs和PMN-MDSCs的特征分别为CD11b⁺ Ly-6G^- Ly6C^hi和CD11b⁺ Ly-6G^hi Ly6C^-。早期MDSCs（eMDSCs）是新近发现的具有Lin^- HLA^- DR^- CD33⁺表型的人类MDSCs亚群，但目前对eMDSCs的研究报道较少。

在晚期黑色素瘤患者中，eMDSCs被鉴定为CD33⁺CD11b⁺HLA^- DR^-表型，具有免疫抑制性特征，与伊皮利木单抗治疗的长期生存率和客观临床反应性呈负相关。研究团队在人类乳腺癌中曾发现了一个表型为Lin^- HLA^- DR^- CD45⁺ CD33⁺CD13⁺ CD14^- CD15^-的未成熟eMDSCs亚群，并确定了其在小鼠中的表型为CD11b⁺ Gr-1^- F4/80^- MHC-II^-，这两个亚群都通过有效的免疫抑制体内外T细胞，显著促进肿瘤生长和转移。

eMDSC，M-MDSC和PMN-MDSC均可通过抑制肿瘤免疫来促进肿瘤进展。与传统的M-MDSCs和PMN-MDSCs相比，eMDSCs在表型生物标志物上显示出明显的差异，并持续保持较差的分化状态。研究发现，eMDSCs比CD11b⁺ Gr-1⁺MDSCs具有更强的免疫抑制能力。其他研究人员发现，从荷瘤动物中新鲜分离的粒细胞/巨噬细胞祖细胞和普通髓样祖细胞均具有抑制T细胞增殖的能力，并且比常规MDSC具有更强的抑制能力。CD115⁺ Ly6C^-MDSC比CD115⁺Ly6C⁺ MDSC更不成熟，并表现出更高的抑制活性。这些研究表明，eMDSCs具有独特的未成熟表型和有效的免疫抑制能力，在促癌过程中起着至关重要的作用。但是，尚不清楚eMDSCs在调节癌症中的潜在机制。

该研究团队此前曾发现IL-6诱导的SOCS3缺乏是协调eMDSCs发生的关键分子事件，刺激了JAK/STAT信号通路的持续激活。SOCS3是JAK/STAT信号通路的主要负反馈调节因子。SOCS3的组成型缺陷在多种肿瘤中被发现，并且与恶性肿瘤细胞的增殖和迁移有关。SOCS家族基因的表观遗传失调和转录后修饰，如启动子甲基化和microRNA（miRNA）调控，是癌症中基因沉默的主要原因。在胆管癌、头颈部鳞状细胞癌、巴雷特食管腺癌和肺癌中观察到SOCS3甲基化程度升高。据报道，miR-203和miR-19a-3p可以抑制人乳腺癌细胞和胰腺β细胞中SOCS3的表达。但是，除了一项研究表明miR-30a通过靶向SOCS3诱导B细胞淋巴瘤小鼠中常规CD11b⁺Gr-1⁺ MDSC的扩增和激活外，很少有研究关注在eMDSC中SOCS3的表观遗传失调和翻译后修饰。

在这项研究中，研究人员评估了SOCS3启动子区域的甲基化状态和eMDSC中SOCS3相关miRNA的表达，并研究了肿瘤外泌体miRNA介导的转录后调控如何影响JAK/STAT信号通路和eMDSC的发展。通过使用miRNA芯片，研究人员筛选了仅在eMDSCs中上调并且与SOCS3表达成反比的miR-9和miR-181a。这两种miRNA均能促进未成熟eMDSC的扩增，并在小鼠和人细胞中大规模抑制T细胞免疫。此外，miR-9和miR-181a通过增强eMDSCs原位浸润来促进4T1肿瘤生长和免疫逃逸。进一步发现，miR-9和miR-181a通过分别抑制JAS/STAT信号通路负反馈回路中的两个关键调节因子SOCS3和PIAS3来刺激eMDSCs的发生。eMDSCs中升高的miR-9和miR-181a来源于肿瘤来源的外泌体，阻断外泌体释放可以完全减弱miRNA介导的对eMDSCs发生的调节。总之，这项研究结果表明，肿瘤外泌体来源的miR-9和miR-181a分别通过靶向SOCS3和PIAS3激活了JAK/STAT信号传导途径，从而促进了eMDSCs的扩增，这可能为高IL-6表达的乳腺癌提供了潜在的治疗靶点。

图：MiR-9和MiR-181a促进小鼠eMDSCs的扩增和免疫抑制功能。

参考文献：Jiang M, Zhang W, Zhang R, Liu P, Ye Y, Yu W, Guo X, Yu J. Cancer exosome-derivedmiR-9 and miR-181a promote the development of early-stage MDSCs via interferingwith SOCS3 and PIAS3 respectively in breast cancer. Oncogene. 2020 May 12.[Epub ahead of print]