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布鲁顿酪氨酸蛋白激酶（Bruton’s tyrosine kinase，BTK）是B细胞受体通路重要信号分子，在B淋巴细胞的各个发育阶段表达 ,参与调控B细胞的增殖、分化与凋亡，在恶性B细胞的生存及扩散中起着重要作用，是目前临床研究治疗B细胞类肿瘤及B细胞类免疫疾病的研究热点。 BCR/BTK信号通路 依鲁替尼是全球唯一一个上市的BTK抑制剂，2013年11月被FDA批准，目前已上市适应症包括慢性淋巴细胞白血病 、小淋巴细胞性淋巴瘤 、套细胞淋巴瘤 、Waldenström巨球蛋白血症。2016年依鲁替尼全球销售额超过30亿美元，是全球最畅销的白血病药物。 作为极有前景的血液肿瘤和免疫疾病靶点，BTK得到了国内企业追捧。截至6月15日，国内已有6家企业申报BTK抑制剂，其中5家企业获批临床。在此对这些企业的申报情况、开发进度及临床试验信息进行盘点。 国内已注册申报的BTK抑制剂及开发进度 数据来源：医药魔方发现 百济神州 BGB-3111 作为一家在美国纳斯达克上市的企业，百济神州是国内首家、也是目前唯一一家在全球范围内开展BTK抑制剂临床研究的国内企业。 BGB-3111是一款高选择性BTK抑制剂，是百济神州临床进展最快的产品，目前用于华氏巨球蛋白血症在国外已处于III期临床。 截止6月15日，BGB-3111在国内共有5项临床研究正在进行，包括4项II期研究，1项I期研究，共计入组330例患者。从适应症情况看，目前百济神州主攻BTK的血液肿瘤领域。 BGB-3111登记开展的临床试验 数据来源：医药魔方发现 在临床上，随着依鲁替尼的其广泛使用，其耐药性逐渐显现，另外，还有相当一部分患者对其治疗不明显，提示BTK抑制剂单药作用的局限性，研究发现BTK抑制剂与某些靶向药物或化疗药物的联合治疗可能优于单药的疗效。 鉴于此，百济神州还在GB-3111与其他联合用药领域进行了布局，BGB-3111与公司PD-1单抗BGB-A317、以及人源化抗CD20单克隆抗体Obinutuzumab已分别开展全球联合用药试验。 6月15日，百济神州在第14届国际恶性淋巴瘤会议上公布了BGB-3111的最新I期数据，显示BGB-3111在初治或复发Waldenström巨球蛋白血症患者中具有非常良好的耐受性，43%的患者实现了极好的部分缓解（ very good partial response，VGPR），在12.3个月的中位随访期内，42例可评估疗效患者的总应答率为90%。 导明医药 DTRMWXHS-12 浙江导明医药由浙江海正药业出资7340万元在2011年成立，海正药业占股73.4%。目前公司已申报2个研药物申报，一个是JAK2/3抑制剂DTRMHS-07，另一个就是BTK抑制剂DTRMWXHS-12。 DTRMWXHS-12在2016年5月19日获批临床，据海正药业披露，该项目临床前研发费用在2000万元人民币左右。截止2017/6/15, DTRMWXHS-12仅有一项针对B-细胞淋巴瘤的I期临床正在进行中。 DTRMWXHS-12登记开展的临床研究 数据来源：医药魔方发现 人福医药 WXFL10230486 6月14日，人福医药集团宣布公司与控股子公司湖北生物医药产业技术研究院联合申报的BTK抑制剂--WXFL10230486胶囊已经获批临床。 与百济神州不同的是，人福WXFL10230486胶囊此次主打类风湿性关节炎。据EvaluatePharma 报道，2013 年全球（类）风湿性关节炎市场销售规模为410亿美元，是仅次于肿瘤的第二大市场，预计到2018年全球市场销售规模会达到521亿美元。全球类风湿关节炎市场主要由修美乐、类克、恩利为代表的TNF-α单抗和以托珠单抗为代表的IL单抗占据。小分子口服药物主要以COX-2抑制剂为代表，辉瑞塞来昔布峰值销售额达33亿美元。 公告显示，人福医药WXFL10230486胶囊于2016年3月提交临床注册申请并获得受理，项目累计研发投入约为2200万元人民币。 国外的BTK抑制剂开发进展 BTK抑制剂类小分子靶向药物为B细胞类恶性肿瘤及一些B细胞免疫类疾病的治疗提供了新的途径。已上市的BTK抑制剂依鲁替尼的单药临床治疗效果令人振奋。然而，依鲁替尼存在口服利用度偏低，血浆蛋白结合率高、长期用药安全性（出血、骨髓抑制、肾毒性等）等问题。 目前，以BTK为靶点的一系列抑制剂正在临床前研发或临床试验阶段，以期获得更加高效、低毒的药物，进一步延长患者生存时间，提高生存质量。这些在研分子中，除了百济神州的BGB-3111，阿斯利康的Acalabrutinib也已进入III期临床。 国外开发的BTK抑制剂 来源：医药魔方发现 Acalabrutinib是一种高度选择性、不可逆的、第二代BTK抑制剂，能更有选择性地阻断BTK通路，同时不破坏其它对血小板和免疫功能重要的分子通路，从而避免或者降低和癌症疗法相关副作用的产生。目前该药物用于慢性淋巴细胞白血病已处于III期临床。 Acalabrutinib由Acerta开发，2015年底，AZ以40亿美元收购Acerta 55%的股权，获得该药物。在一项用于复发性慢性淋巴细胞患者的I/II期临床研究中，接受Acalabrutinib治疗患者在平均随访14.3个月后总缓解率为95%，剩下的5%的患者病情稳定。伴17p13.1缺失的患者，总缓解率为100%。最常见的不良事件为头痛（43%），腹泻（39%）以及体重增加（26%），且大多数不良事件是1级或2级。 |
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