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首先，你需要知道的关键词： USAMRIID：美国军事医学传染病研究院 NIAID：美国国立过敏与传染病研究院 NIH：美国国立卫生研究院 CDC：美国疾控中心 第一幕：诞生，一步飞越 时间退回2012年，Gilead的化学家们合成了一系列1'-取代的腺苷类似物[1]。其中有一个氰基取代的小分子，简称Nuc。它的体外试验表现突出，在抑制各类RNA病毒（包括丙肝病毒、SARS病毒等）上都明显优于同类。Nuc需要细胞内合成代谢以产生活性三磷酸代谢物（NTP），从而抑制病毒RNA依赖性RNA聚合酶（RdRp）。但细胞内第一磷酸化过程缓慢，是个限速步骤。聪明的化学家们想到直接用单磷酸酯修饰Nuc母核，这样就可以跨过这一步骤，替细胞先完成这个磷酸化过程。于是，变身为磷酸酰胺酯的Nuc成为了一个新的化合物，它在Gilead Science的代号是GS-5734。Remdesvir从此开始了它超越前辈的不凡旅程。 第二幕：成长，希望的田野 2015-2016年，Gilead联合美国军事医学传染病研究院（USAMRIID）、美国CDC和波士顿大学，大范围测试了Remdesvir在动物体内和体外抗病毒活性[2]。不负众望，Remdesvir显示出了广泛的抗丝状病毒活性和RNA病毒活性，包括马堡病毒、流感病毒、拉萨热病毒和MERS等。在埃博拉病毒感染3天后的恒河猴中给予Remdesvir治疗，所有恒河猴都成功存活。研究人员总结：在哺乳动物体内，GS-5734 是选择性强，细胞毒性低的埃博拉病毒抑制剂。 彼时，在埃博拉极高死亡率的威胁下，已有两例患者通过“同情使用”途径接受了Remdesvir的治疗。 2015年底，一位曾在塞拉利昂工作的英国护士，埃博拉感染复发，并伴有严重的脑膜炎。多方协调后，她紧急使用了Remdesvir，用药14天后她的“状况得到了极大改善”，且未发生严重不良事件[3]。此时，Remdesvir的I期健康人安全性和药代动力学试验也已经开始。该试验未在注册，笔者也未查询到该试验结果相关的报道。 2016年底，几内亚一名新生儿急性了感染埃博拉病毒。经多方批准，她在出生后第2天开始使用一种候选埃博拉药物Zmapp，3次用药后病毒载量先降后升。医生为她进行了白细胞输注并进行了第四次用药。出生19天时，她换用了同为埃博拉候选药物的Remdesvir。用药第二天，她的病毒检测转阴，用药仍旧持续了12天，未发生药物相关不良反应。这名新生儿在第33天治愈出院[4]。 第三幕：成熟，多线并进 2016年，美国CDC专门对Remdesvir和它的前辈Nuc进行了针对性试验，且扩大了所测试病毒的范围，包括多种丝状病毒，肺炎病毒和副粘病毒[5]。结果再次确认了Remdesvir拥有10-100倍于Nuc的抗病毒活性，也为未来更广泛的抗病毒适应症提供了依据。 在2017年发表的一篇埃博拉药物综述中，作者指出Remdesvir的I期临床试验已经完成，II期试验正在进行[6]。 在埃博拉II期试验进行的同时，美国和波兰3所大学的研究人员又测试了Remdesvir对其他流行和人畜共患冠状病毒的抑制活性[7]。结果表明它具有广谱的抗病毒效力，这其中包括SARS，MERS。在SARS感染小鼠模型中，早期给予Remdesvir可以显著降低肺部病毒载量，减轻症状和呼吸功能损伤。研究者还特别指出：最重要的是它对“未来新的冠状病毒”可能也有效。 2018年初，NIH资助3所美国大学的研究人员研究了SARS、MERS等冠状病毒对Remdesvir的易感性和耐药性研究[8]。研究发现了耐药性的可能机制，并指出可以通过提高无毒性剂量来克服耐药性，为进一步开发Remdesvir作为广泛的抗冠状病毒药物提供了证据。 2019年，Remdesvir针对埃博拉感染者的II期试验也完成了。此项研究由NIAID发起，在几内亚和利比亚当地卫生机构的支持下，在38名精液中携带埃博拉病毒的男性幸存者中展开[9]。此项试验于2016年在注册，笔者未查询到试验结果相关的报道。 第四幕：低谷，埃博拉重挫 2018年8月，刚果再次爆发埃博拉疫情。Remdesvir跟另外三个候选药物一起，4组平行进入针对埃博拉患者的II/III期临床试验，这就是著名的PALM试验[10]。试验期间，499人的期中分析结果显示Remdesvir死亡率 53%，高于其他三组（29% REGN-EB3，34% mAb114，49%ZMapp）。Remdesvir无法继续——此后入组的患者被停止随机至Remdesvir组。 在这次真刀真枪面对埃博拉疫情的试验中，Remdesvir提前黯然退场。 在美国本土，NIAID正在对MERS病毒开展试验，比较Remdesvir和洛匹那韦利托那韦（克力芝）的活性[11]。体外试验中，Remdesvir活性显著优于克力芝；小鼠试验中，预防性和治疗性地给予Remdesvir都能改善肺功能，降低肺部病毒载量和严重肺损伤，相比之下，克力芝疗效甚微。 PALM重挫后，Gilead宣布不会放弃，称在未来对此次试验的全面分析会提供更多关于Remdesvir应用的认识[12]。此时，时间已来到2019年底。 第五幕：新生，新冠来了 2020年初，湖北武汉，后面的故事尽人皆知。 2月初，首先是中国医学科学院、中日友好医院牵头发起了Remdesivir治疗COVID-19的两个临床研究，NMPA火速审批通过。Gilead为此提供免费药物和必要的方案设计、执行等支持[13]。 NIAID随后也发起了一个Remdesivir治疗新冠患者的II期临床试验。Gilead为此提供免费药物和必要的方案设计、执行等支持[14]。 2月底，一直低调的Gilead首次宣布自己将作为申办方，在全球开展两个Remdesivir的III期临床试验，预计覆盖以亚洲国家为主的约1000名新冠患者，3月开始招募[15]。 这期间，一篇新英格兰杂志发表的1例使用Remdesivir治疗美国确诊新冠患者的报道传遍世界。 尾声：“人民”的Remdesivir 谁拥有Remdesivir？第一反应是它的母公司，Gilead。但是如果用文章开头的关键词串起来，大家可以看到，它的精彩人生中“贵人”颇多，源源不断。 点亮“在看”，好文相伴 |
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