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本期话题 1.机体第四道防火墙：获得性免疫 2.群体免疫的阈值 上一讲我跟大家介绍了我们的三道防火墙，包括第一道的解剖结构、黏膜、黏液；固有防御体系，包括了Toll样受体、自噬功能、凋亡功能，以及干扰素，还有补体系统，还有小分子RNA，这都是快速能投入战斗的；还有从细胞层面上我们有自然杀伤细胞、中性粒细胞，还有一个重要的细胞，就是树突状细胞。树突状细胞是存在于我们组织里的，它处于一个稳定的或者是巡逻状态，当遇到外来不明来源的敌人的时候，它会去识别，把敌人吞噬掉、消化掉，把敌人的一个片段，比如说一段RNA，一段蛋白片段表达在表面，把这个信号传导给T细胞、B细胞，特别是淋巴细胞。  前三道防火墙如果没有有效地把敌人防御好，有一部分漏网了，树突状细胞开始发挥它的作用。  先看我们的血液系统，在整个淋巴，还有免疫系统的细胞层面上，它都是从骨髓的多功能干细胞来的，之后变成了定向的干细胞，一组往淋巴细胞走了，一组往白细胞走了。我们在血液里很容易分出来，在显微镜下都能看出来，带颗粒的这一系列，有的是碱性染色的，有的是酸性染色的，有的是中性染色的，所以我们叫嗜酸、嗜碱、中性，此外还有单核细胞。还有一部分它是走向了淋巴细胞这个过程，其中有一个我们以前提到的是叫NK cell，自然杀伤细胞，它也属于淋巴细胞的系列，但是它是我们天然免疫的一部分，可以快速投入战斗的，遇到不明原因的，或者看到是敌人的、被感染的细胞，它可以去杀伤。还有一组比较小，看上去像大眼睛一样的，就是淋巴细胞。当树突状细胞感知到，或者吞噬掉异物、外来侵略者的时候，它在它的细胞内将之打乱，并把一个片段放到了它的表面。它开始进入到了淋巴结，和淋巴细胞开始对话。平常，我们的淋巴细胞是静止在血液里边的，当接受到这种信号以后，它就开始扩增。淋巴细胞也分两大类，一个叫T淋巴细胞，一个叫B淋巴细胞。B淋巴细胞得到这种信号以后，很快就进入到了一个状态——浆细胞，这个时候就变成了一个抗体的工厂。它就针对获得的这些信号，特别是这种蛋白片段的信号，它就开始生产大量的抗体，开始是IgM，之后是IgG。抗体分成IgM、IgG、IgA，IgM在几天之内消失了，IgG开始出现了，但是需要两周左右的时间才可以奏效。也就是说我们的获得性免疫往往来得比较晚，这些抗体它们能有什么作用呢？首先因为它们获得了信号和模板，生产出来的抗体是非常特异性的，是针对病毒的。比如，在新冠状病毒的表面有蛋白，叫Spike蛋白（S蛋白），它是来黏住我们肺或者是支气管上皮上边的血管紧张素转换酶2（angiotensin converting enzyme II， ACE2）这一受体的，它结合了以后，就吊牢我们的细胞，开始进入细胞了。如果B细胞，特别是浆细胞生产的抗体可以抵抗、结合这个S蛋白，那病毒就进不去，这是非常棒、非常精准的一个功能，它不像前三道防线那样可以立刻投入战斗，但同时往往把周围的组织也给破坏了，这个就比较精准，它是为病原体量身定制的抵抗功能。还有一个功能就是启动了T细胞，一个叫辅助性T细胞（Helper T cells，Th），一个叫细胞毒性T细胞（Cytotoxic T cells）。当T细胞进入到Th状态的时候，它可以分泌很多淋巴因子，这些淋巴因子可以刺激杀伤细胞，去更多地杀伤我们的敌人，比如说它分泌的有白介素6、白介素17、白介素2，让淋巴细胞增生。Th细胞的标记是以CD8为主的，它可以直接杀伤敌人，变成了细胞毒性T淋巴细胞(Cytotoxic T lymphocyte, CTL)，它是一个毒性杀伤的细胞，可以直接把被感染的细胞杀掉。所以，我们的获得性免疫系统，它主要是通过树突状细胞把抗原提取出来，告诉淋巴细胞赶快扩增、赶快生产抗体，过去杀这些细胞。我们可以看到两条路，一个叫细胞免疫，一个叫体液免疫。体液免疫代表着生产了很多抗体，非常精准地结合病毒，把它们杀掉，也可以让它们不要进入我们的细胞。细胞免疫是分泌淋巴因子，辅助B细胞的功能，同时也出现了另一种细胞，可以直接杀伤受感染的细胞。  这张图展示了病毒被特异性的抗体——浆细胞产生的抗体，结合以后，第一是没有办法去结合我们组织的细胞了，比如说肺泡的细胞，第二是即使结合了这些细胞，进入以后，它也没法释放了。可以看到，它不能结合、不能吞噬、不能进入到细胞，进入细胞也不能释放这些颗粒了，这就是我们抗体的一个作用。 抗体因为有这个作用，我们科学家非常聪明，就把病毒的这些抗原拿出来，不管是减毒的活病毒，还是它身体上的一部分蛋白拿出来以后，打到动物和人身上，让它事先产生抗体，成为了预防性的疫苗。这些疫苗有什么样的表现呢？给第一针疫苗的时候，特异性抗体是快速上升的，随后慢慢消失了，但是我们的细胞就有记忆了。当第二次病毒进入了以后，可以看到很快反应，新的抗体产生了。这个量是多少呢？平常这些有记忆的细胞，它是1/10000~1/50000的比例。当受到刺激以后，它可以很快扩增到1万倍~5万倍，迅速地进入战斗。但是再迅速也需要一个过程，比如说两个星期的时间，才出现一个比较好的水平。  四道防线中，第四道防线就是获得性免疫，前面的天然免疫，准确性往往是不高的，这些免疫反应它会造成什么呢？造成全身性的或者局部不分青红皂白的过度反应，就是炎症。比如说干扰素，它会引起全身的一些炎症反应，分泌很多淋巴因子。所以打干扰素以后会觉得很累，会觉得身上不舒服，就是这个反应。比如说病毒，流感它引起我们的胃肠道不舒服，感觉无力，其实不是病毒本身，是因为我们产生的干扰素，它去杀灭这些病毒，调动我们的炎症和免疫反应产生的不良反应。  这张图表示了我们的免疫反应，我们的特异性的免疫和非特异性的免疫，都会伴随着炎症，所以我们在控制病毒的整个过程中间，往往会出现误伤我们自己组织的状态，所以有一个名词就叫cytokine storm，就是淋巴因子风暴——免疫反应失控了，大量的炎症造成了我们机体的伤害。这些免疫反应和炎症交织在一起是不可避免的，那最后怎么收场呢？当我们的机体把这些敌人都给控制了、杀伤了以后，我们另外一组淋巴细胞叫调节性淋巴细胞（Treg）开始进入。告诉大家战争结束了，要把战火熄灭掉，不要再继续伤害组织了。所以，免疫调节细胞在这个过程中起到了一个很好的收场作用，这也是为什么当炎症持续不断伤害组织的时候，我们需要一些免疫抑制剂，比如说糖皮质激素这一类的药，把炎症压下去。  疫苗这么好，那我们怎么样看待疫情之下的疫苗呢？当一个新的疾病、新的病毒出现的时候，疫苗是来不及的，往往这次的疫苗研究以及新药研究是为下一次疫情做准备的。比如说这次新的冠状病毒，美国总统问：能不能半年把这个疫苗研究出来？美国的NIH主任说：按照科学的规律需要一年。所以，到时可能是下一个流行季节了。 在这跟大家讲一个规律，就是感染除了传统的隔离，切断、控制传染源，切断传染途径，治疗已经感染的重症病人——这是流行病学非常好的公共卫生的处理原则，还有很多时候，疫情没有办法控制，但是最后疫情没了，这到底是为什么？实际上传染病都有一个规律，就是当它感染到一定人群的时候，这些被感染的人群就有免疫力了，而这些有免疫力的、恢复的这些人群，有两个结果，一个就是死掉了，一个就是活过来了。为什么活过来？因为他的免疫系统把这些病毒给控制了，这些病毒不太会再感染他了。这种状态下，他就变成了没有免疫力人群的一个屏障。这时候就有一个名词，就叫Herd Immunity（群体免疫）。  这张图最上边就是当都没有免疫力的情况下（蓝色的），当有几个红色的人（被感染的人）在人群里的时候，他会把绝大部分人感染了，剩下几个也不太会感染了。如果中等传染程度下，加上有一部分人有免疫了（黄色的），也是到一定程度就不感染了。这是一个什么样的规律呢？我们叫Herd Immunity（群体免疫）。它的定义是：当一定比例的人群对感染免疫了，则对没有免疫力的人群起到一个间接的保护作用。当一定数量的人群被感染以后，或接种了疫苗，传染病的传播速度以及传染链就被中断了，速度就下降了。所以在社区中，免疫的人群越多，那些没有免疫的人群被感染的概率就越小，个体的免疫可以是接种疫苗或者是被感染而获得。 再有一个定义叫Herd immunity threshold（群体免疫的阈值），其定义为当群体免疫达到一个阈值的时候，传染病就会从人群中被清除了，叫elimination。如果在全世界范围内清除了这个传染病，就是当免疫的人群达到一定比例，病毒已经没地儿传播了，全世界都这样的时候，我们就可以永久减少传染的人数，让他越来越少，最后归零，那我们就可以称为我们消灭了或者根除了这种传染病，叫eradication。 在我们历史上，有两个病是从地球上给抹掉了，或者叫eradicate，一个就是天花（smallpox），还有一个是牛奶热，是一种牛的奶热，这两种病毒就是通过免疫接种，最后达到了一个threshold，全世界都达到这个threshold，病毒就不会再传染了，尽管有少数的人没有这种免疫力，他也不会被传染，最后把它给清除了。这个时候，实际上就是每一个有免疫力的个体，都对那些没有免疫力的个体成为了一个屏障。刚才说道，免疫力可以两种方式获得，一个就是得一次病，一个就是接种疫苗。 这个threshold怎么计算呢？最低（关键）人群获得此免疫、从而导致疾病停止传播的比例就是群体免疫阈值，就是易感（susceptible）人群获得免疫力以后，这个传染病就不再传播了。  在新冠状病毒开始的时候，专家们提到一个词叫R0（reproductive zero，或reproductive nought），也就是basic reproduction number：当一个人感染，周围都没有获得性免疫的情况下，在理论上他可传播的人数，这基本上是有规律的，而这个就叫R0。如果周围都是容易被传染的，也就是说易感人群susceptible（用S代表susceptible这样的一个人群），那R0和这个S人群一乘，它就变成1了，当用公式来推导，S加上已经有免疫的用P来代表的人群，也是等于1，推导出来的R0乘以（1减免疫人群）就等于1。 最后我们来计算一下群体免疫阈值(herd immunity threshold，HIT)，不同的病毒有不同的阈值，也就是说达到一个什么样的关键比例的时候，这个疾病就不传染了。  麻疹的R0是12~18，也就是一个人感染了麻疹，他对易感人群的感染是12~18个人，感染率非常的高，那它的群体免疫阈值是多少呢？要达到92%~95%，也就是说92%~95%的人都有免疫了，8%~5%的人才可能不受侵犯，可见它感染力太强了。 脊髓灰质炎的R0是5~7，天花也是5~7，它需要80%~86%的人都有免疫力了，剩下的没有免疫力的人才受到保护。 SARS的R0值是2~5，2003年的SARS应该不到2，要是用不到2来计算的话，群体免疫阈值应该是50左右。 流感是1.5~1.8，就是导致全世界大流行的那个流感，群体免疫阈值是33~44!
新冠状病毒SARS-CoV-2引起的疾病叫COVID，目前比较公认的它的R0是2.6，如果计算一下这个阈值等于多少？61.5%！我们需要61.5%的人有免疫力了，这个病毒就可以不传播了。可以想象，如果在武汉不给予强有力的隔离控制，在没有疫苗的情况下，新冠病毒要达到61.5%的感染比例，这个病才会得到控制或消失。放眼现在的全世界，很多国家不能像中国一样隔离病人，用强制手段来处理疫情，可能就会要遵循群体阈值的比例，除非病毒开始减弱，它的传播力有下降。所以，在韩国有一个科学家就预测，南韩要达到40%的人群被感染以后，可能疫情才可以停止，这也是有道理的。如果R0在韩国是1.8左右，那群体阈值就是40%。 能影响这个阈值的是free rider（自由者）——不接种疫苗，到处乱跑，如果你是一个携带者，满处乱跑可能会感染另外的人群。比如在上海，如果真的有一个被感染的人进入到上海，没有很好的隔离，没有很好控制的情况下，我们都是易感人群，我们要达到群体阈值，可能才会自然被控制。 小结： 第4道防线，获得性免疫。抗原提呈细胞把抗原表达在表面，信号传给了淋巴细胞、T细胞和B细胞，B细胞产生抗体，来中和病毒结合细胞的能力，或者是进入细胞能力，或者是释放遗传物的能力。T细胞释放淋巴因子，辅助B细胞、辅助其他的T细胞和其他的杀伤细胞，自己也形成为淋巴的杀伤细胞，直接杀伤这些复制病毒的细胞。这一系列的获得性免疫时间比较慢，往往是在抗原引入以后两个星期才达到比较理想的状态。所以往往在感染病毒以后，它不是第一道防线。第一道防线我们讲了，是解剖和化学的屏障，包括皮肤、粘膜和粘液。第二道是固有的防御系统，包括Toll样受体、干扰素，RNAi、补体。第三道先天免疫是中性粒细胞、自然杀伤细胞，还有树突状细胞。第四道获得性的免疫来的比较慢，但是科学家发明了疫苗，把这些抗原提前打到正常人身上，让他产生抗体，让淋巴细胞产生记忆，当第二次遇到这种敌人的时候，就快速投入战斗，从而可以阻止这些敌人的入侵。这就是我们的获得性免疫，它可以给我们长期建立一个抵御敌人的机制。而获得性免疫给了我们一个启示：每一个人感染以后，都可能获得对这种特殊入侵者的免疫功能。多少人群获得这种免疫，就可以保护那些没有免疫的同胞呢？这个时候就有了群体免疫的概念，而群体免疫达到了可以保护其他没有免疫同胞的这个比例的时候，我们就叫它的一个阈值，而这个阈值根据每一个病毒传播的能力是不同的，比如麻疹就非常的高，它的阈值是要达到90%多，才能保护没有免疫能力的人群。天花、脊髓灰质炎要达到60%、50~60%。那新冠状病毒是多少呢？新冠病毒按照R0 2.6的话，阈值要达到61%，感染或者接种疫苗的群体比例达到阈值，才能保护那些没有接种疫苗，没有免疫力的人群。而季节性的流感，需要的是30%多的比例。而这给我们一个启示，新冠状病毒传播能力是比季节性流感更强的。目前已经超过50多个国家出现了新冠状病毒的疫情，那些国家不可能像中国一样强有力的去封城和隔离，控制人流，也许这些国家或者一部分国家，他们就要达到这样子的阈值，才能得到疫情的控制。
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