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肾癌是严重威胁人类健康的恶性肿瘤之一，发病率及死亡率居高不下。其中透明细胞型肾细胞癌（ccRCC）约占75%-80%，非透明细胞型肾细胞癌（nccRCC）占20%-25%[1]。近几年随着血管内皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂(VEGF-TKI)、哺乳动物雷帕霉素(mTOR)抑制剂等靶向药物的应用，ccRCC患者的治疗取得了显著进展。但是由于nccRCC患者病例数不足、异质性高等特点，导致相关的高质量临床研究较少，药物治疗经验也多是基于ccRCC的推荐方案，但是nccRCC的预后明显较后者差。目前针对nccRCC患者，尤其是晚期伴多发转移的患者，仍无疗效满意的治疗方案。随着精准诊疗的发展，基于nccRCC患者基因及分子层面的分类逐渐细化，更具针对性的治疗也使得这部分患者的预后在一定程度上得到提高，这点在不断更新的权威肾癌指南中也可见一斑。在今年最新版美国2020版的NCCN指南以及2019 中国临床肿瘤学会（CSCO）的肾癌指南中，nccRCC的药物治疗方面都有了较多的更新。对此，中国医学论坛报特邀大连医科大学附属第一医院医院宋希双教授为我们解读nccRCC药物治疗新进展。 宋希双 教授 大连医科大学附属第一医院 教授，博士生导师 泌尿系肿瘤一科主任 国务院特殊津贴获得者 大连市政府特殊津贴获得者 国际泌尿外科学会会员 欧洲泌尿外科学会会员 美国泌尿外科学会会员 国际尿控（ICS）学会会员 从事泌尿男生殖系统肿瘤研究多年，曾获国家自然基金2项，合作基金1项，辽宁省科技厅科研项目4项，辽宁省教育厅项目3项。特别对膀胱肿瘤的诊断、治疗和预防术后复发的研究、肿瘤诊断与治疗、如保留肾单位手术治疗早期肾癌、晚期肾癌的综合治疗、靶向药治疗有较深入的研究。擅长对前列腺癌的诊断与治疗的研究，腔镜手术治疗泌尿外科疾病、尿动力学的研究。 目前对于nccRCC的分类主要依据病理类型（图1），其中以乳头状肾细胞癌（pRCC）、嫌色细胞肾细胞癌（cRCC）为主。但是近几年由于对信号转导通路及基因突变的认知愈加深入，基于分子层面的特点使得nccRCC的分类更加精细、准确。对于PRC的1型和预后更差的2型来说，相关研究表明，在1型pRCC的患者中，间质上皮转化因子（MET）突变率高达81%[2]。在2型pRCC患者中，MET突变率约为46%[3]。这提示我们，pRCC的分类也可以基于是否有MET突变，那么对于有MET突变的pRCC患者采用MET抑制剂可能会获得更佳的预后。这在其他瘤种中已经被证实。如非小细胞肺癌（NSCLC）患者中的间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性突变群体，使用ALK抑制剂可显著提高这部分患者的预后。在靶向药物百花齐放的背景下，基于细胞基因型、分子突变以及信号转导通路的肿瘤分类是未来的疾病及药物研究趋势。 图1、2016年WHO肾脏肿瘤病理组织学分类 随着患者自身意识的提高、国际多中心合作的增加、尤其是包括NCCN及CSCO的各大肾癌指南都鼓励和推荐患者进行临床药物试验，使得nccRCC相关的研究数量及研究的样本量显著增多。而疾病分类的细化也使临床药物研究更加的有的放矢。其中关于TKI培唑帕尼，mTOR抑制剂依维莫司的研究格外令人瞩目。在最新版NCCN指南中也将培唑帕尼和依维莫司作为晚期nccRCC的2A级推荐治疗。 培唑帕尼是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI ）,主要作用的靶点为VEGFR1-3、PDGFR-α、-β，c-KIT[4]。虽然培唑帕尼已经在转移性肾细胞癌中广泛应用，并取得了良好的效果，培唑帕尼在nccRCC中的疗效还有待大样本临床研究来证实。从已有的临床研究中，已经可以看到培唑帕尼使nccRCC患者受益的情况。 意大利一项多中心回顾性研究中纳入37例nccRCC 患者[5]，19例为pRCC ,9例为cRCC ,8例为未分类肾细胞癌，1例为Xp11.2移位性肾细胞癌，中位随访时间24.4个月。中位无进展生存期（PFS）15.9个月，中位总生存期（OS） 17.3个月，疾病控制率81%。提示培唑帕尼作为一线治疗方案，nccRCC患者获益肯定。 在另一项单臂、开放标签、多中心的II期临床试验中[6]，纳入了29例局部晚期或转移性nccRCC患者，其中19例为pRCC,3例为cRCC,2例为未分类肾细胞癌，还有5例未分型肾细胞癌。结果：客观缓解率（ORR）达28%，中位PFS达到16.5个月。对于该亚组的患者而言，培唑帕尼疗效惊艳。 发表于2020年的最新培唑帕尼综述[7]，回顾性分析15篇已发表临床研究数据，纳入318例接受培唑帕尼治疗的nccRCC患者，结果提示nccRCC患者可以从培唑帕尼一线治疗中获益。 依维莫司是雷帕霉素衍生物,为哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)抑制剂。除了免疫抑制作用外,它能持续抑制mTOR靶点，达到抑制肿瘤生长与增殖、抑制肿瘤营养代谢和抑制肿瘤新生血管形成等三重抗肿瘤作用[8]。关于mTOR抑制剂的相关研究较培唑帕尼丰富，取得的临床证据也较为充分。这可能可以解释为什么CSCO 将依维莫司列为2A级推荐，而培唑帕尼只作为III级推荐。 在一项II期临床研究中[9]，纳入了49例nccRCC患者，其中23例患者（46.9%）之前接受过TKI治疗的患者。29例为pRCC，8例为cRCC ,6例为未分类肾细胞癌，4例为肉瘤样肾细胞癌（sRCC），2例为集合管肾癌。在长达19.1个月的随访中，中位PFS为5.2个月。中位OS为14.0个月，并且前期的TKI治疗并未影响依维莫司的效果。 而对于VEGF靶向治疗后进展的患者，依维莫司可作为二线治疗使nccRCC患者获益[10]。研究纳入75例转移性nccRCC患者，这些患者包括对VEGF或者TKI治疗不耐受或者治疗后进展的患者。接受依维莫司治疗后，患者不良反应的发生率及疾病控制率与其他亚组相当。说明依维莫司的安全性和有效性。 另一项关于依维莫司联合贝伐珠单抗治疗晚期nccRCC的研究中[11]，纳入35例新诊断的nccRCC患者，其中cRCC和pRCC各5例，2例肾髓质癌，23例未分类肾细胞癌。结果中位PFS达到11个月，OS 高达18.5个月，ORR 29%。NCCN基于此也将依维莫司联合贝伐立珠单抗作为晚期nccRCC治疗推荐，推荐级别为2A。 也有研究比较了TKI舒尼替尼和依维莫司在nccRCC患者中的效果[12]。总体来说，舒尼替尼在中位PFS表现较依维莫司好（8.3VS5.6），尤其在低中危亚组中，两者的中位PFS分别为14.0个月、5.7个月，但是在高危亚组中，依维莫司的中位PFS更长。（6.1 VS 4.0 ）。这也再次提示我们：要为药物选择正确的病人。 另有个案报道，关于舒尼替尼和依维莫司在cRCC的序贯治疗中的表现[13]。53岁男性在诊断cRCC后接受肾切除术，术后3年复发。先后给予舒尼替尼和依维莫司，病情稳定。单药用药超过18个月。目前仍在随访中。 在一项开放标签、II期临床研究中，依维莫司单药一线治疗转移性pRCC也取得了肯定的疗效[14]，研究纳入92例未经治疗的pRCC患者，给予依维莫司10mg,qd,口服，直至病情进展或不可耐受的毒性反应。1型和2型pRCC患者中位OS分别为28、24.2月，中位PFS分别为7.9、5.1个月。 和2017年的CSCO肾癌指南相比，2019年最新版CSCO肾癌指南对nccRCC的分类更进了一步，将集合管癌和髓样癌与其他类型的nccRCC区分开来，并给出不同的治疗推荐（图2-3）。 图2、转移性或不可切除性非透明细胞型肾细胞癌的治疗策略（2017CSCO） 图3、转移性或不可切除性非透明细胞型肾细胞癌的治疗策略（2019CSCO） 另外需要关注的是：贝伐珠单抗、纳武利尤单抗、帕博利珠单抗国内已上市，但未批准用于晚期肾癌的治疗；伊匹单抗、卡博替尼、替西罗莫司尚未于国内上市批准用于晚期肾癌的治疗。 在新版CSCO指南中也给出了常用靶向药物具体的给药方案（图4） 图4、肾癌常用靶向药物的治疗方案 可以看到，培唑帕尼和依维莫司的给药方案相对而言是最简便的，只需要1天1次口服即可。在一定程度上也可以提高患者依从性，减少血药浓度波动，改善用药效果。 索拉非尼不再推荐给IV期nccRCC患者。虽然索拉非尼在ccRCC患者中表现良好，但是在nccRCC中其效用大大被削弱。 综上不难看出，对于nccRCC未来的研究方向应该是对患者进行更精准的分类，病理学分类已经不能满足当下精准用药的需求，对各种基因突变、信号转导通路的研究将改变肿瘤的治疗模式。个体化治疗及多学科综合诊治也是全面提高患者预后的重要环节。只有多层次、多角度的考虑合理选择用药，nccRCC患者的预后才可以得到有效改善，这也是临床工作者及研究学者共同努力的方向。借力精准医疗，令优质的靶向药物应用于正确的患者，将最大程度上改善患者的生存质量及预后。 注：依维莫司目前尚未在国内获批肾癌一线治疗适应症，贝伐珠单抗目前尚未在国内获批肾癌适应症，研究数据仅供临床专业人士参考! 参考文献： [1]、AlexanderSankin :Metastatic non-clear cell renal cell carcinoma: an evidence basedreview of current treatment strategies .Frontiers in oncology ,2015, [2]、LinehanWM, Spellman PT, et al: Comprehensive molecular characterization ofpapillary renal cell carcinoma. N Engl J Med 374:135-145, 2016 [3]、DurinckS, Stawiski EW, et al: Spectrum of diverse genomic alterations definenon-clear cell renal carcinoma subtypes. Nat Genet 47:13-21, 2015 [4]、KumarR, Knick VB, Rudolph SK, et al. Pharmaeokinetic pharmacodynamiccorrelation from mouse to human with pazopanib，amultikinase angiogenesis inhibitor with potent antitumor andantiangiogenic activity[J]. Mol Cancer , 2007, 6(7): 2012-2021. [5]、ButiS, Bersanelli M, et al. First-Line PAzopanib in Non-clear Cell RenalCarcinoma: The Italian Retrospective Multicenter PANORAMA Study. ClinGenitourin Cancer 2017;15:e609-e614. [6]、JungKS, Lee SJ, Park SH, et al. Pazopanib for the Treatment of Non-clearCell Renal Cell Carcinoma: A Single-Arm, Open-Label, Multicenter,Phase II Study. Cancer Res Treat 2018;50:488-494. [7]、Bersanelli,Melissa, et al. 'Pazopanib as a possible option for thetreatment of metastatic non-clear cell renal carcinoma patients: asystematic review.' 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