临床预测模型

阮朝阳的图书馆 2020-11-16

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当今医学从经验医学发展到循证医学，再到精准医学，临床数据的应用也随着大数据时代的来临越来越受到重视。而循证医学往往在追求证据的普遍性和强调统计分析的效力中，降低了疾病深层机制和特殊人群特点的影响权重，这将导致普遍性与特殊性之间的巨大偏差，同时高质量的循证研究费时费力（各种RCT），证据成果的出现甚至还跟不上临床问题出现的速度。而在当今基因组学、蛋白组学等技术手段的飞速发展下，针对很多疾病的驱动因子和特殊群体，已经能够更加科学的进行分类和诊断，出现了精准医学的研究理念，从而克服循证医学一些系统性的劣势。临床预测模型就是在精准医学研究思维模式的基础上应运而生，成为当下最炙手可热的临床领域之一。

临床预测模型现在成为了临床科研工作者发表高质量期刊文章的新途径。在PubMed以“Clinical Prediction Model”为关键字搜索结果，如下图，可以看到自1964年发表的第一篇文章以来，到2015年论文发表数量以极快的趋势增长，其火热程度可见一斑。接下来我们简单地介绍一下临床预测模型的基本概念、实际应用和建模的基本步骤。

什么是临床预测模型

临床预测模型（Clinical Prediction Models），又称临床预测规则（Clinical Prediction Rules）、预测模型（Prognosis Models）或者风险评分（Risk Scores），是指利用多因素模型估算患有某病的概率或者将来某结局发生的概率，主要可以分为诊断模型（diagnostic model）和预后模型（prognostic model）。

诊断模型主要是基于研究对象的临床特征，预测当前患有某种疾病的概率，多见于横断面研究；

预后模型则是研究对象在患某种疾病时，预测其未来疾病的复发、死亡、伤残等转归情况的概率，多见于纵向研究，如队列研究等。

值得一提的是，临床预测模型的结局一般为二分类型，如是否患病、是否死亡等，但也有以血糖、血压、生存质量评分等连续性指标作为结局。其次，这里的概率一般是指“绝对风险”，不同于相对危险度（RR）和比值比（OR）等相对风险概率的指标，而是指研究对象本身出现结局的概率。

临床预测模型的应用

2.1临床领域应用

临床预测模型在医学研究与实践中的应用非常广，例如预测急性心肌梗死患者30天的死亡率，新型抗癌药物在某种癌症患者中的有效率，新冠肺炎患者由新发转为危重症的发生概率等等。借助临床预测模型，医生告知患者量化预测的结果，更直观地展示疾病的危险性和治疗方案，在一定程度上缓和了医患之间的信息不对称。

2.2公共卫生领域应用

临床预测模型在疾病的三级预防体系中也能发挥其作用：如根据特定人群的健康状态，量化未来患病的概率，为健康教育和行为干预提供更直观更科学的参考；利用高灵敏度和特异度的诊断模型，将无创痛、经济性、便利性的指标用于疾病筛查，实现“早发现、早诊断、早治疗”的二级预防；利用预后模型对疾病的复发、死亡、伤残以及出现并发症的概率进行预测，从而指导对症治疗和康复方案的制定，防止病情恶化，预防并发症和伤残，提高患者生存质量。

研究者可以更精准地筛选合适的研究对象，政府部门与卫生管理决策者也可以更好地进行医疗质量的管理，合理配置医疗资源。

临床预测模型的构建思路

1、明确研究问题，选择研究类型

首先要确定临床预测模型适合回答疾病的诊断或预后相关问题，且不同的问题需采用不同的研究设计类型。

2、数据集的准备

从研究方案、操作手册、病理报告等获得数据，对数据进行质控和管理，若为既往数据的回顾性研究，应对数据质量进行评估。

3、变量处理

根据研究目的和已有数据，选择研究需要的预测因子x和结局变量Y。首先要明确变量类型是连续型变量或分类变量（有序与无序），这关系到纳入模型的方法。接下来是变量筛选，一般用到正则化回归（岭回归、lasso）、聚类分析（层次聚类、K均值聚类）、主成分与因子分析等方法。

4、建立模型和性能评估

确定入选的预测因子和结局变量后，选择使用的模型类型。可使用的模型多种多样，包括传统的线性回归法（logistic回归、一般线性回归）、Cox比例风险模型、机器学习法（SVM支持向量机、随机森林、神经网络）等。建模后需要借助区分度（discrimination）、校准度（calibration）等指标评估模型性能。

5、临床预测模型验证

验证内容主要包括模型的内部效度和外部效度。内部效度体现在模型的可重复性（reproducibility），一般是利用研究项目本身的数据通过交叉验证、Bootstrap验证等方法。外部效度体现模型的普遍性（generalizability），需要利用研究项目之外的数据来验证。

6、评价临床预测模型的应用与影响

临床预测模型的最终意义在于应用临床预测模型是否改变了医生/病人的行为、改善了病人的结局或者成本效应，此即临床预测模型的影响研究。与临床预测模型的验证不同，影响研究需要设计随机对照试验，且通常为整群随机对照试验来评估。

7、预测模型报告撰写

在大家最关心的文章撰写方面，在2015年BMJ上发表了题为《Transparent reporting of a multivariable prediction model for individual prognosis or diagnosis (TRIPOD): the TRIPOD statement》的论文，指出对于疾病诊断和预后的预测模型，应该有统一的报告规范，即TRIPOD声明，TRIPOD声明包括TRIPOD清单和TRIPOD阐述文档，TRIPOD清单是简洁的核对清单，而TRIPOD阐述文档则是对上述清单中条目的详细说明。TRIPOD清单跟论文的格式类似，分标题和摘要、前言、方法、结果、讨论和其他信息6个部分，共包含22个条目。所以在投稿论文时，最好参照该声明的格式进行撰写哦。

实例应用

具体的研究实例，以钟南山院士团队发表在JAMA上的“Development and Validation of a Clinical Risk Score to Predict the Occurrence of Critical Illness in Hospitalized Patients With COVID-19”为例，该研究基于全国1590例新冠肺炎患者，通过LASSO回归，对72个临床因素进行筛选，发现了10个关键的独立风险因子，包括胸部X光异常、年龄、咯血、气促、意识障碍、基础疾病数量、既往癌症史、中性粒细胞与淋巴细胞比值、乳酸脱氢酶和直接胆红素。该团队根据每个风险因子的权重，利用logistic回归模型，构建出新冠肺炎危重症预测模型。模型拟合后结果显示低危组后续发展为危重症的风险仅为0.7%，而高危组则高达59.3%。该模型可用于患者就诊时的分流处理，大大提高医疗资源分配的效率。下图为研究团队根据预测模型和结果设计的风险计算器（http://118.126.104.170/），有需要的读者可以自行访问。