 门静脉癌栓是很多肝癌患者朋友疾病治疗的难点。本篇综述例数比较了国内外东西方国家在肝癌门静脉癌栓处理上的理念和方法差异，以数据和指南为依托，涉及全身用药、介入栓塞、手术、移植、放疗、粒子、支架等各类治疗手段，是近几年对于门静脉癌栓处理的精华之章，肝癌的医患朋友们可以静下心来品读一下。 了解PVTT的东西方判定 目前对于门静脉癌栓PVTT的诊断标准尚未明确，在东、西方都未有明确的定义。在临床实践中，动态增强CT或MRI的动脉期期间，采用造影增强显示门静脉系统内低衰减密度肿块，被认为是肝癌伴门静脉癌栓。 临床上，20%的患者常发生门静脉血栓，尤其是乙肝丙肝导致的肝硬化患者，或者是接受脾脏切除手术的病人。EASL指南与中国专家共识都声明，要区分门静脉癌栓和门静脉血栓，一般经过抗凝治疗后，门静脉血栓会有改善甚至是完全溶解。另外，EASL指南中也指出影像学的经典表现，在进行弥散加权MRI成像时，阻塞的血管在动脉期会出现超增强和高强度信号。对于肝癌合并门静脉癌栓如何治疗，东方和西方有各自的特点。 一、全身治疗 新药不断涌现，PVTT治疗数据较少 索拉菲尼是肝癌首个获批的靶向药物，在3期SHARP研究中（主要是西方患者），在MVI患者中，索拉菲尼可以获得8.1个月的OS，相比安慰剂组4.9个月，有明显的提高。后期开展的基于亚洲地区肝癌患者的索拉菲尼研究显示，对于具有癌栓受累和肝外侵犯的患者，相比安慰剂，索拉菲尼为5.6个月：4.1个月。除此，索拉菲尼联合介入栓塞TACE也是治疗门静脉癌栓的一种潜在有效的联合治疗方法。但是，几种研究下来，联合方案并没有表现出OS和PFS的优势。在最近的STAI研究中显示，索拉菲尼同步联合TACE，相比索拉菲尼单药，并没有改善晚期肝癌患者的总生存。 乐伐替尼以REFLECT研究证实了乐伐替尼与索拉非尼头对头比较可以达到OS的非劣效终点。对于具有血管癌栓侵犯和或肝外转移的患者，两组的OS 11.5月vs 9.8月，HR 0・87[95% CI 0・73–1・04]，达到非劣效结果。 瑞戈非尼基于RESORCE研究，获得了索拉菲尼耐药后的二线地位，但是肝癌合并微血管癌栓(mVI)亚组的生存数据尚不清楚。除此，卡博替尼和雷莫卢单抗也获得了二线用药批准。 由于全身化疗的整体疗效都不是很优秀，因此也很少研究探索化疗在晚期肝癌的地位。在EACH研究中，该研究主要基于中国大陆患者，采用FOLFOX4化疗，中位OS是6.40个月；对照组采用FOLFOX4+多柔比星联合治疗，OS为4.97个月。亚组分析显示，在中国人群中，FOLFOX4方案治疗组的OS比多柔比星组明显延长，中位OS为5.9:4.3个月，P=0.03. 免疫治疗方面，PD1的两大单抗，opdivo和keytruda已经获批肝癌的二线用药。但在PVTT方面尚未有单独的数据分析出炉。 二、手术治疗 东西方治疗理念差异大 东西方关于带有门静脉癌栓肝癌的处理最大的分歧点就是是否可以对于选择性人群进行手术切除。根据西方的指南(例如AASLD、EASL、BCLC)，合并MVI的肝细胞癌是肝切除术的禁忌症。相反，在东方国家，在部分PVTT的肝癌患者反而建议手术治疗。 随着外科技术的进步和围手术期的处理，肝切除已经变得更加安全，具有可接受的低发病率和死亡率。一项来自日本的全国调查显示，接受肝切除治疗的患者中位总生存要比未接受肝切除（TACE、放疗、索拉菲尼、保守治疗）的患者的生存时间高出1.77年，分别为2.87年vs 1.10年，p < 0·001。在该研究中，诊断PVTT接受手术切除的患者1年、3年和5年的生存率分别为74.8%、49.1%和39.1%，未手术切除组的患者的各年生存率分别为53.1%、25.3%和16.0%。因此，东方国家多家三级医院提出，在选择性的合并血管侵犯的晚期肝癌患者进行积极的外科切除，似乎是合理的。在一项来自中国的多中心、倾向评分匹配分析研究显示，手术是Cheng式I型和II型PVTT的肝功能Child-Pugh A和选择性B级肝功能肝癌患者的最好的治疗方法。手术切除的 I型PVTT患者（745/1580位患者）术后总生存时间为15.9个月，II型PVTT手术切除后的OS为12.5个月。 在西方，一项回顾性研究显示，基于165名PVTT患者的随访，中位随访11.9个月，死亡127例，其中围手术期死亡12例(7.3%)。所有患者的中位总生存时间为13.1个月，5年生存率是14%。这项研究的结果相当令人失望,但是，仍然优于大部分未进行手术切除患者的生存期。同时本研究还表明，肿瘤大小、AFP和血管侵犯的程度可以帮助选择肝切除受益最大的病人。 一项兼跨东西方国家的多中心回顾性研究探讨了肝切除在肝细胞癌合并主门静脉癌栓侵犯的患者中的作用。围手术期死亡率为5.9%(102例中有6例)，中位生存期为11个月。1年、3年、5年的存活率分别为45%、17%和10%。这些结果表明，选择肝切除对于合并大血管侵犯的肝癌患者是可行的，其中位和长期存活率比没有接受手术治疗的病人要好。然而，来自法国的研究分析显示，索拉非尼联合肝切除治疗PVTT肝癌患者，相比索拉菲尼治疗，总体存活率也差不多。 手术方法因PVT分型的不同，方法不同。对于可切除区域内Cheng氏I型和II型PVTT的患者，门静脉内的肿瘤癌栓可以根治性切除。对于III型和IV型PVTT患者，如门静脉癌栓超出切除区域，可以通过开放的残端或门静脉进行癌栓切除术来去除。通过用生理盐水冲洗后可以证实无门静脉癌栓残留，残端通过持续的缝合闭合。在技术方面，西方和东方的外科手术非常相似。但是，研究报道东方术后肝功能衰竭和术后门静脉分支癌栓复发，是术后的主要并发症。术后肝功能衰竭和出血的发生率并不为人所知，目前尚未有报道。总的来说，东西方在外科手术及术后并发症上存在差异。 肝移植在PVTT患者中的作用是有争议的。来自韩国的一项研究表明，如果肿瘤癌栓没有侵入主门静脉,AP评分并不是很高，病人可以考虑接受肝脏移植作为一种治愈方法。但是，欧洲移植协会的一项研究表明，合并MVI的肝癌患者接受肝脏移植预后较差。 在最近的研究中，术前新辅助和术后辅助可以改善PVTT肝癌患者的预后。在日本,术前三维(3D)适形放射治疗联合肝动脉灌注化疗(HAIC)治疗PVTT的肝细胞肝癌患者，可以用在一些低级别的HCC患者身上，可以为这些患者创造完整切除的可能性。日本的另一项研究表明这些疗法安全的，并能带来长期生存获益。术后辅助TACE已被证实可以延长PVTT肝癌患者的生存期。但是，这些相对积极的治疗方法在西方研究不多。 三、放射治疗 发展迅速，技术多样 由于体外放射治疗（EBRT）的剂量低、和潜在的放射性肝病风险，过去很少用于HCC合并PVTT患者。随着立体定向体放射治疗、三维适形放射治疗、调强放疗(IMRT)、质子束放射治疗等先进的放射治疗技术的发展，高剂量的放射治疗可以在相对保留无肿瘤肝及邻近器官的情况下，达到靶向门静脉癌栓的目的。 西方国家的PVTT患者常用EBRT，但是西方指南并不推荐。而很多东方指南推荐PVTT患者使用EBRT单用或者联合其他疗法。在东方，来自韩国的一项大型全国性研究回顾性分析了985例HCC合并PVTT患者接受3D适形放疗(90.9%)或IMRT(9.1%)的结果。中位等效放疗剂量为48.75 Gy，客观有效率为51.8%，联合TACE、HAIC和经导管动脉化疗的中位OS为10.2个月。一项来自韩国的随机试验将TACE + EBRT对比索拉非尼用于初治的MVI合并HCC患者。TACE+放疗组的中位TTP更长（31.0周vs11.7周，p<0·001），中位OS更长（55.0周vs43.0周，p=0·04）。来自韩国和中国的一项荟萃分析显示，在TACE+放疗对比TACE单用，1年、2年和3年的总生存率更优。 I125粒子植入的优点是不受呼吸运动的影响，在整个细胞周期内提供持续的辐射，辐射剂量比EBRT高得多。穿透半径为17mm，可以减少对门静脉癌栓外健康肝脏的照射，从而降低了由辐射引起的肝脏疾病的风险。近十年来，超声或CT引导下经皮近距离I植入治疗PVTT已成为一种有效的治疗方法。 四、介入栓塞TACE 东西方差异大 由于存在肝梗死或肝功能损害的潜在风险，PVTT历来被认为是TACE的相对禁忌症。西方的AASLD、EASL指南并不推荐TACE用于治疗PVTT。在东方，TACE是PVTT患者最常用的治疗方法。一项BRIDGE研究，纳入了18031例HCC患者，67%来自亚洲，其中TACE是BCLC C期HCC患者最常用的治疗方法。一项韩国的研究报道，TACE治疗HCC合并PVTT患者的中位OS为10.7月-15.5月。几项前瞻性和回顾性研究比较了肝癌患者TACE与保守治疗的疗效差异，发现PVTT患者TACE的中位OS高于保守治疗。 在东方，TACE也常用于治疗门静脉主干侵犯但未完全堵塞、或门静脉主干完全堵塞但已形成补偿性侧支血管的情况。 来自亚洲的一项荟萃分析报告了来自13项研究的1933例肝癌合并PVTT患者的TACE治疗结果。在这项荟萃分析中，只有7例(<1%)患者出现肝功能衰竭，84例(4%)患者在栓塞后出现并发症，门静脉主干癌栓患者的中位OS低于门静脉支干癌栓患者（5个月vs11个月）。 中国的一项回顾性研究显示，与TACE单用相比，TACE联合索拉非尼可以延长门静脉一级分支癌栓患者的中位生存期（13个月vs6个月，p=0.002），延长门静脉近端分支癌栓的中位生存期（15个月vs10个月，p=0.003），门静脉主干癌栓的中位OS没有改变（3个月vs 3个月，p=0.588） 目前，除了NCCN指南外，大多数西方指南不推荐TACE用于治疗PVTT，NCCN指南中推荐选择的HCC合并门静脉侵犯有限的患者使用TACE。相比之下，在大多数东方指南中，TACE被列为主要治疗方案。 五、动脉灌注化疗HAIC 东方特色 与全身化疗相比，HAIC能够向肿瘤部位提供更高的局部药物浓度，减少分布到患者的全身非肿瘤部位的药物浓度。HAIC在亚洲被广泛用于治疗HCC合并PVTT患者，尤其是在日本。最常见的药物方案为低剂量顺铂联合氟尿嘧啶、干扰素联合氟尿嘧啶或者低剂量顺铂单药。既往研究显示，HAIC治疗HCC患者的中位OS为6.9月-17.6月，有效率为12.2%-52%。 一项随机研究对比HAIC和索拉非尼治疗HCC合并PVTT的疗效，HAIC的中位OS和中位TTP更长（os：14.9个月vs7.2个月， p=0.012；TTP：14.9个月vs7.2个月，p=0.010）。另一项中国的回顾性研究比较HAIC和索拉非尼治疗晚期HCC的疗效，发现HAIC的中位PFS更长（7.1个月vs3.3个月），中位OS更长（14.5个月vs7.0个月，P < 0.001）。日本开展了一项随机对照的Ⅲ期试验，对比索拉非尼单药和索拉非尼+HAIC（低剂量顺铂和氟尿嘧啶）的疗效。结果表明，索拉非尼+HAIC并不能提高生存时间（11.8月vs11.5月，P=0.955）。来自中国的一项随机Ⅲ期试验显示，索拉非尼联合HAIC（奥沙利铂、氟尿嘧啶、亚叶酸钙）对比索拉非尼单药，可以延长HCC合并PVTT患者的中位生存时间（13.37个月vs7.13个月，p<0.001）。有趣的是，大多数HAIC治疗PVTT患者的临床数据来自东方国家。 六、TARE 西方特色，东方在引进 目前有2种钇90微球的经动脉放疗栓塞（TARE）：树脂微球和玻璃微球。在西方，与TACE相比，TARE的肝动脉缺血和肝梗死风险更低，所以HCC合并PVTT患者更常用TARE。据报道，TARE治疗HCC合并PVTT的中位生存时间为7.0个月-14.1个月。两项开放标签、随机对照的3期试验（SARAH和SIRveNIB研究）显示，TARE和索拉非尼对局部晚期HCC患者的总体生存时间没有显著差异，MVI患者也是类似的结果。尽管如此，TARE的安全性和耐受性使其成为选定患者的首选治疗方案。 相反，一些回顾性研究显示，TARE治疗HCC合并PVTT，相比索拉非尼，可以延长生存时间。由于TARE存在延长疾病进展时间的潜力，TARE还能作为局部桥接治疗，等待HCC合并PVTT患者肝移植。TARE虽然在一些亚洲国家已经开始使用，但在中国大陆、日本等地区还未上市。 七、门静脉支架置入术 可行，仍需数据支撑 从理论上讲，门静脉支架置入术可以改善肝实质灌注，减轻门静脉高压症后遗症(减少胃食管静脉曲张出血)，进而挽救肝功能。来自日本的一项研究报道，在门静脉支架置入术后，TACE治疗门静脉侵犯患者获得了满意的生存结果(平均总生存期13.7个月)。为了提高支架的通畅性，研究证实可以联合I粒子近距离放射治疗。来自中国的多项临床试验表明，血管内近距离放射疗法联合支架置入和TACE能够安全有效的延长PVTT患者的生存时间。 一项来自法国的回顾性研究探索HCC合并PVTT患者门静脉支架置入术后TACE、全身化疗或体外放疗的有效性。经皮肝胆管支架置入术患者的中位OS高于经回肠静脉开放手术支架置入术患者（6.1个月vs2.2个月。P=0.02）。两组患者的生存期很短，可能由于37%的患者肝功能为Child-Pugh B、C级，开放手术的最大直径为15cm。多变量分析表明，血清总胆红素高于30mg/L（P=0.003）和开放手术（P=0.01）是支架置入术的独立的预后不良因素。 门静脉支架置入术是一种可行的方法，具有潜在的获益，可以在其他治疗方法之前使用。但在成为东西方指南的推荐方案之前，大规模研究的高水平证据是必不可少的。 八、多学科会诊 肝癌的发展方向 HCC是一种复杂的疾病，肝硬化和其他潜在并发症进一步恶化了整体预后，使临床决策更具挑战性。因此单一的治疗策略通常不能用于所有HCC患者，尤其是PVTT患者。综合的多学科会诊（MDT）包括肝脏外科、诊断和介入放射学、病理学、放疗、肝脏学和肿瘤学方面的专家。MDT作出的决策应以循证医学为基础。国内已经研究出一种用于PVTT的方案，并在多个中心应用于MDT决策。 总结 目前，东西方在HCC合并PVTT的治疗方案选择上，存在很大差异。即使在东方，不同亚洲国家的治疗方案也存在显著差异。经济差异、不同的诊断和治疗过程、患者人群的差异、药物批准时间、药物反应性、HCC病因的不同等导致东西方治疗方案的差异。加强东西方临床医生和研究者的沟通合作，有助于减少差异，优化治疗策略。无论是在东西方，HCC合并PVTT患者的治疗应以现有证据为指导。 |
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