【原】2020 CSCO周俭教授：特瑞普利单抗联合仑伐替尼和GEMOX方案一线治疗ORR达80%，成就全球ICC治疗水平新高度！

继在2020 ESMO大会上以壁报展示的形式公布了特瑞普利单抗联合仑伐替尼和GEMOX方案一线治疗肝内胆管癌（ICC）的疗效和安全性后，在今日举行的CSCO创新药物临床研究数据专场2，来自复旦大学附属中山医院肝脏外科的周俭教授也针对这一研究进行了更详尽的解读。

中国独创！特瑞普利单抗三联方案是如何诞生的？

在会议伊始，周俭教授为我们介绍了一下目前胆道系统肿瘤的流行现状，根据2018年的数据报道，中国2018年新发肝癌39.3万人，ICC占10~15%，约5.9万；世界范围内ICC发病率也在逐步升高。但是，目前化疗仍然是晚期胆道肿瘤的唯一选择（一线方案是以吉西他滨为基础的化疗如GC或GEMOX），靶向治疗需筛选获益人群（IDH1/2、FGFR、HER2等），药物及疗效有限，需更多有效方案。那本项研究中的特瑞普利单抗联合仑伐替尼和GEMOX方案是怎么筛选出来的呢？

1、同为一线治疗方案，GEMOX凭何胜出？

对一线治疗的两种化疗方案进行比较，系统回顾发现GEMOX方案相比GC方案更有生存优势，GC组中位OS为9.85个月，GEMOX组中位OS为10个月。而且，相比GC，GEMOX方案发生乏力、腹泻、肝毒性、贫血、血小板减少和中性粒细胞减少比例更少。

2、免疫治疗大势所趋，但单药疗效有限

周教授表示，近年来免疫检查点抑制剂已成为肿瘤治疗领域最有前景的治疗方法，免疫治疗也已成为指南推荐的胆道肿瘤治疗策略（K药可用于MSI-H/dMMR型胆道肿瘤患者）。但是，免疫治疗单药有效率低，联合化疗或靶向成为必然趋势。君实生物的特瑞普利单抗是以PD-1为靶点的新型人源化特异性抗体，对PD-1又高亲和性，阻断其与PD-L1和PD-L2的结合，在多瘤种中均安全有效。

3、TKI为何放弃索拉非尼而选择仑伐替尼？

仑伐替尼是一种多靶点络氨酸激酶抑制剂，可以同时抑制VEGF和FGF信号通路。研究发现，仑伐替尼多靶点的IC50均明显低于索拉非尼，说明仑伐替尼激酶抑制效果较索拉非尼更强。基于此，研究人员开展了这项三联方案一线治疗ICC的研究，当然结果也不负众望！

不负众望！三联方案一线治疗DCR高达93.3%，创历史新高！

研究设计

这是一项II期、开放标签、单臂研究，2019年5月至2019年10月，共纳入30例经病理确诊的未经治疗的不可切除的局部晚期或转移性ICC患者。这些患者接受特瑞普利单抗（240mg，每3周一次）+仑伐替尼8mg/天+吉西他滨（1g/㎡d1、8）+奥沙利铂（85mg/㎡每3周一次），四药方案使用6周期；后继续采用特瑞普利单抗240mg，每3周一次+仑伐替尼 8mg/天进行维持治疗。研究主要终点为根据RECIST v1.1标准评估的客观反应率（ORR），次要终点为安全性、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。对肿瘤组织进行全外显子组测序，免疫组织化学染色检测PD-L1表达。

研究结果

1、从临床疗效来看，特瑞普利单抗联合仑伐替尼和GEMOX方案一线治疗ICC疗效显著：

ORR达80%（24/30），1例患者获得完全缓解（CR），24例患者中仍有16例持续应答；DCR为93.3％（28/30）。mOS和mPFS均未达到，6个月生存率高达90%！

2、周教授还提到，研究中有2例局部转移患者临床分期降级后进行了手术治疗，这意味着绝大部分的患者肿瘤有缩小，即可以让更多患者由不可手术转化为可手术，进而大大地延长了患者的总体生存，为ICC的转化治疗提供了新思路！

3、分析标志物与疗效相关分析发现：

DDR通路基因突变与ORR显著相关。存在DDR通路基因突变的患者对治疗的应答率显著高于无DDR通路突变患者；存在多个DDR通路共突变的患者对治疗的应答率较单一DDR通路突变更佳！

PD-L1蛋白表达与ORR显著正相关。PD-L1+ vs PD-L1-：ORR分别为100% vs 68.8%（P=0.048）。

4、四药联合，安全可耐受：43%（13/30）患者出现3级或以上不良事件（AE）。最常见包括中性粒细胞减少（10%）、皮疹（6.7%）、黄疸（6.7%）。

经典案例：特瑞普利单抗三联法治疗4个周期即达PR，并持续缓解

周教授还给我们分享了一个经典案例，患者为晚期ICC合并肝右后叶内缘、右侧腰大肌及后腹壁、后腹膜淋巴结多发转移，在接受特瑞普利单抗联合仑伐替尼和GEMOX治疗4个周期后达到了PR。患者为男性，61岁，发现肝占位1周，于2019年9月4日入院。

生化检查：显示血常规、肝肾功能无异常；小三阳，HBV DNA为2.39*100；肿瘤标志物CA125为29.3U/mL，CA199、AFP、CEA、DCP均为阴性。

MRI：肝右叶IV段MT，肝右后叶内缘、右侧腰大肌及后腹壁、后腹膜淋巴结多发转移；

免疫组化：PD-1（肿瘤-，间质20%+）；PD-L1（28-8）（肿瘤100%+，间质-）；CK19(+)；CA199(+)；CDX2（+）；Ki-67（40%+）；MUC-1（+）；Hepa（-）；AFP（-）。

病理诊断：肝内胆管癌，分化II级，肿瘤分期为IV期

患者于2019.9.13日开始接受特瑞普利单抗+仑伐替尼+GEMOX方案治疗，第四个周期进行MRI检查显示为PR，CA125从29.3 U/mL降至12.9 U/mL，随后肿瘤持续PR，CA125也降至17.3 U/mL。治疗过程中，患者出现2级白细胞减少、2级牙龈炎、1级流鼻血、1级呕吐和1级声音嘶哑，均可控，心电图显示心率不齐，但未予特殊处理。

最后，周教授对研究进行了总结，特瑞普利单抗联合仑伐替尼和GEMOX方案一线治疗晚期ICC显示出优异的疗效，ORR为80%，DCR为93.3%。存在DDR通路基因突变的患者治疗应答率更高，尤其是存在多个DDR通路共突变的患者；3级以上AE为43%，总体安全可控，还需要更大样本的随机对照研究验证！

研究汇报结束后的讨论部分，针对专家提出的安全性相关问题，周教授解答说，本次研究只有1例患者因不良反应而停药，说明这种联合治疗在大多数患者，尤其是肝功能状况好的患者中是安全耐受的，后期进行的研究也会更加注意安全性问题；而针对专家提出的这一方案是否适用于所有胆管癌患者，周教授表示，可以期待，未来这项联合方案可能会应用于所有胆管癌、胆囊癌乃至所有的胆道系统肿瘤！

参考文献：

2020 CSCO

声明：本资料中涉及的信息仅供参考，请遵从医生或其他医疗卫生专业人士的意见或指导。

本文版权归国际肝胆资讯所有，任何个人或机构转载需获得国际肝胆资讯授权，在授权范围内使用，并标注来源“国际肝胆资讯”。

文章转载、媒体合作请联系小编：p88128812