【原】黑色素瘤最全免疫治疗史

黑色素瘤是一种由异常黑色素细胞过度增生引发的恶性肿瘤。预后多数较差，晚期可有淋巴道及血道转移。传统治疗以手术、化疗(达卡巴嗪)、生物治疗(干扰素、白介素2等)及靶向治疗（BRAF抑制剂等）为主，患者生存期短。但在过去5年里随着免疫治疗的发展，转移性黑色素的诊断已不再是死亡的判决书。于此安安博士为大家汇总一下黑色素瘤的免疫治疗发展及现状。

Yervoy（Iplimumab）CTLA-4单抗

黑色素瘤的免疫治疗起始于T细胞的CTLA-4分子。这是一种T细胞活化的负调控因子，Yervoy与CTLA-4结合后，能阻断CTLA-4与其配体的相互作用，进而增强了T细胞的活化和增殖，达到杀灭肿瘤的作用。自2010年以来几项大型II/III期临床试验Iplimumab有效延长了黑色素瘤的总生存期，奠定了Iplimumab在黑色素瘤中的地位，2011年美国FDA批准将其用于：1.治疗不可切除的或转移黑色素瘤；2.作为辅助治疗用于已经完全切除肿瘤及淋巴结清扫的区域转移淋巴结＞1mm的皮肤黑色素瘤。其在脑转移患者中的生存优势也拓展了应用范围。

表1：Iplimumab与黑色素瘤临床试验汇总

*1年有效率

a  中位无复发时间

b  3年的无复发率

Opdivo(nivolumab) PD-1单抗

2014年以来针对于PD-1的免疫治疗蓬勃兴起，它针对的靶点是T细胞表面的PD-1蛋白。PD-1又叫做程序化死亡分子，一旦该分子被激活后，就会抑制T细胞的生长，诱导T细胞的凋亡。而肿瘤细胞表面的PD－L1蛋白可以与免疫细胞T细胞的受体蛋白PD－1结合发生抑制T细胞逃逸免疫细胞的杀伤。PD-1抗体的作用就是阻断PD－1/PD－L1通路，增强T细胞的活性使其识别肿瘤细胞，从而达到杀灭肿瘤的作用。来自opdivo的几项大型II/III期临床试验显示，与化疗及ipilimumab比较，PD-1单抗优势明显，且其展现的长期生存受益又将免疫治疗带上了新高度。2015年美国FDA对其批准的首个适应症就是用于治疗不能切除的或转移的黑色素瘤患者（可作为单药使用也可和CTLA-4抗体联用）。

表2：nivolumab与黑色素瘤试验汇总

Keytruda(pembrolizumab）PD-1单抗

作为Opdivo的竞争药物Keytruda，同是PD-1的抗体，原理相同，其在上市前也首先以黑色素瘤为试验征战地。KEYNOTE-001及002试验中Keytruda展现出相比化疗明显的生存优势， KEYNOTE-006试验更是一路高歌的PK掉了ipilimuma在黑色素瘤中的地位。而2016年ASCO上报道了KEYNOTE-001的长期随访结果，在新诊断和经治的晚期黑色素瘤患者中，40%的患者在开始pembrolizumab治疗后的第三年仍然存活，两组患者的总生存率相似，均为36个月。这一结果更加印证了免疫治疗的长期生存优势。

表3：pembrolizumab与黑色素瘤试验汇总

联合治疗

PD-1单抗的出现似乎替代了CTLA-4单抗的地位，Iplimumab为了寻求生存之路，开始尝试与PD-1联合使用的道路，而二者在治疗机理上也具有协同作，CTLA-4单抗可以增强T细胞的活化及增殖，而PD-1单抗则可以利用这些活化的T细胞杀伤肿瘤细胞。

这也促使新的免疫治疗模式的风行，即PD-1单抗联合CTLA-4单抗。而公布的临床结果也是很给力的。2016年ASCO上报道了CheckMate-067中Opdivo+Yervoy免疫组合治疗的长期数据。在III期临床研究CheckMate-067中，将945例初治晚期黑色素瘤患者分为三组：Opdivo+Yervoy组合组（n=314）、Opdivo单药组（n=316）及Yervoy单药组（n=315）。随访时间≥18个月的结果显示，与Yervoy单药疗法相比，Opdivo+Yervoy组合疗法表现出持续的临床受益，中位PFS明显延长（11.5:2.9月），疾病进展风险显著降低58%（HR=0.42 [99.5% CI: 0.31-0.57; p<0.0001]）。此外，与Yervoy单药疗法相比，Opdivo单药疗法也使疾病进展风险显著降低45%（HR=0.55 [99.5% CI: 0.43-0.76; p<0.0001]）。

表4Opdivo+Yervoy联合治疗黑色素瘤试验结果

免疫治疗在晚期黑色素瘤中的地位已经确立，而在细分的亚组分析中，对于BRAFV600E突变的患者靶向治疗及免疫治疗的首选地位仍有待商榷，患者的体质及症状应该考虑其中。而对于BRAF野生型晚期患者则一线推荐免疫治疗。另外还需要注意的是，免疫治疗前期患者可能出现短暂的“恶化”，所以提醒各位使用者在选择是否停药时要遵循免疫治疗的疗效评价标准。随着免疫治疗的发展，PDL1单抗Atezolizumab、Durvalumab等，CTLA-4单抗Tremelimumab也相继以单药及各种联合方式应用到黑色素瘤及其他肿瘤的治疗中。而联合治疗的模式随着有效性及安全性的长期随访也将角逐免疫治疗的主流位置。除此，2016年的ASCO上还报道了来自KEYNOTE-029的Ipilimumab+pembrolizumab联合治疗结果：ORR是57%，其中CR是10%，PR是47%。6个月时无进展生存率是70%。42%的患者出现3/4级不良反应，其中25%的患者出现3/4级的免疫相关的毒性。25%的患者由于毒副反应而停止治疗。联合治疗的优势无可厚非，需要考虑的是患者的耐受状态。