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40%的非小细胞肺癌患者会出现EGFR的突变，但大家可能不清楚，在EGFR众多突变靶点中，有一类铁公鸡突变，对常见的TKI原发耐药，即EGFR 20ins突变。约10%-12%的EGFR突变NSCLC患者会出现原发或者继发 20 ins，历史数据显示EGFR 20 ins的NSCLC患者一线使用EGFR TKI的ORR仅为3%-8%。 相呼应的，肺癌中还有一类20ins突变，即NSCLC患者中的另一种突变基因HER2。90%的HER2突变的NSCLC患者呈现外显子20突变。而4%的肺癌患者可以产生EGFR、HER2的双突变。 针对两类突变的患者靶药大同小异，小编今天就汇总表述。  1.达克替尼 达克替尼作为泛HER的二代EGFR-TKI抑制剂，其靶点不仅有EGFR，而且还有HER2和HER4。之前的研究发现达克替尼治疗EGFR外显子19缺失或L858R突变的患者ORR为76％，PFS为18.2个月。针对EGFR 19DEL以及L858R突变的靶向药物比较多，但是除了常见突变外，EGFR还会发生20外显子（Exon20）插入突变，同样作为表皮生长因子家族的HER2，也容易发生20外显子（Exon20）的插入突变。针对这类突变，目前的研究还比较少。今天我们就分享达克替尼治疗EGFR基因20外显子插入突变，或者HER2基因20外显子插入突变的非小细胞肺癌患者达到部分应答（PR）的临床试验。 二期临床试验 招募了30名HER2突变体患者,其中26例患者为HER2突变的患者（25例患者为外显子20插入突变和1例患者为错义突变）和4例HER2扩增的肺癌患者。 HER2外显子20突变的肿瘤的26例患者中有3例患者具有部分反应PR，反应持续时间分别为3个月，11个月和14个月。 4例HER2扩增肿瘤患者未发生部分反应。 对于HER2突变患者，中位总生存期为dacomitinib开始后9个月，扩增时间为5至22个月。  二期临床试验 该研究检测了44例EGFR外显子20插入突变患者，以及47例HER2基因20外显子插入突变的患者。44名EGFR基因20外显子插入突变患者中19种不同的插入突变类型，最常见的是768位至770位氨基酸重复（D770_N771insSVD）,其次突变是767位到769位氨基酸重复（V769_D770insASV）,这两种突变占比达到了36%。  在这些EGFR基因20插入突变中，一名患者是D770delinsGY，该患者使用达克替尼治疗产生部分应答。HER2的外显子20插入突变类型较少，最常见的是772位到775位氨基酸重复（A775_G776insYVMA），该突变占比是68.8%。这些HER2突变的患者，使用达克替尼治疗，仅有两名患者产生部分应答，他们的突变形式是P780_Y781insGSP和M774delinsWLV。  2.波齐替尼 最近，一款全新抗癌药——波齐替尼的出现，为EGFR和HER2基因的20号外显子插入突变患者带来了希望，最新的临床数据显示：波齐替尼的有效率高达64%，疾病控制率高达100%。在细胞模型实验中，研究者证实，波齐替尼 (HM781-36B)共价结合并抑制EGFR和HER2突变的激酶，诱导EGFR和HER2突变的NSCLC细胞系的细胞死亡。 在一个II期临床研究中，研究者纳入11名EGFR外显子20突变的NSCLC患者。波齐替尼给药量为16mg每天，口服。大多数(55%)患者进行了剂量下调，其中最常见的两种不良反应事件是已知的EGFR抑制相关毒性:皮疹和腹泻。在早期的11名患者中，7名患者确认临床获益PR，如图8。 值得特别注意的是，这7名获益PR的患者中，2名之前已经接受过EGFR TKI的治疗（厄洛替尼，阿法替尼和/或AP32788），如图9。 CT显示，一例伴随常见的EGFR外显子20插入突变S768dupSVD的患者，临床获益十分明显，如图10。 虽然目前该研究试验数据尚未完全统计，mPFS也还没有达到，但是波齐替尼针对EGFR 20ins的非小细胞肺癌患者的临床效果已然显著。 波齐替尼对于HER2外显子20号突变的疗效，我们来看这个案例。一名65岁的女性患者，患有IV期肺腺癌，从未吸烟，伴随HER2外显子20插入A771insAYVM。患者每日服用16mg波齐替尼，患者在服药4周之后的PET-CT图片对比服药前1天的CT图片显示出非常明显的疗效，同时，肱骨，左侧第七肋骨，右侧骶骨，右侧下叶结节处FDG也显著下降，如图11所示。 此外，肿瘤大小减小的同时，HER2 A771insAYVM循环游离DNA (cfDNA)从2.4%下降到不可检测的水平(<0.3%)。 在近期的NATURE medicine上研究者从机制到实践系统阐述了EGFR 及HER2 20插入突变的用药影响及药物选择。20插入性突变会使本来TKI药物结合的口袋锁紧，使药物与靶点结合力下降。而波奇替尼及阿法替尼则可以表现出良好的结合性，且在EGFR部分突变如D770ins中，波奇替尼相比阿法替尼表现出更强的结合力，如图12所示。 3.阿法替尼 阿法替尼作用与达克替尼类似，同属二代EGFR抑制剂兼跨HER2疗效。 （1）HER2之阿法替尼单药 在一项小型临床试验中，将26例既往经过多种治疗的HER2突变的肺癌患者，采用阿法替尼30-50mg进行治疗。结果显示，16例可评价疗效的患者中，3里患者达到PR，整体有效率ORR为 19%，疾病控制率DCR为 69% (11/16)。在10例具有20号外显子 p.A775_G776ins突变的患者中，4例阿法替尼长期治疗 > 1 年。这类人群总体ORR33% (2/6), DCR 100% (6/6)，TTF 为9.6 月。
（2）HER2之阿法替尼联合西妥昔单抗 西妥昔单抗，EGFR的IgG1单克隆抗体，通过对与EGFR结合的酪氨酸激酶（TK）的抑制作用，阻断细胞内信号转导途径，其作为大分子药物作用于胞外区域，而阿法替尼作为小分子络氨酸激酶抑制剂，可以透过细胞膜作用于胞内，同一个靶点，同一个驱动基因，有两类靶向药，那么把这两类作用机制不同的靶向药联合使用，靶靶联合所产生的协同作用，是不是会对顽固的罕见基因突变产生较好的作用？我们来看看这个案例汇总。 4名IV期NSCLC患者在荷兰两家中心就诊，均接受阿法替尼联合西妥昔单抗的治疗，患者经过NGS检测，确认EGFR 20 ins，所有患者接受过前线含铂双药化疗，其中两名患者接受过EGFR TKI，其中一名患者接受的是3代TKI。靶靶联合给药方式如下：3名患者每天口服阿法替尼40mg，西妥昔单抗500mg/m2两周一次，注射，直到疾病进展或不可耐受毒性，第3名患者阿法替尼剂量不变，西妥昔单抗剂量下调为250mg/m2，患者均接受标准各项辅助治疗，并且严格按照2周一次进行体检和血检，影像学检查每6周进行一次。通过治疗，4名患者中3名临床获益PR，mPFS达到5.4个月，其中1名患者PFS长达17.6个月（中途还停药去旅了个游），4名患者具体基因突变特征，疾病控制情况以及无进展生存期如图4所示。
靶靶联合方案所带来的毒副反应临床可控，主要来自于皮肤毒性以及消化道不良反应，均可通过辅助治疗或者降低给药剂量来进行调控，重要的一点，病人反馈生活质量显著提升！ （3）EGFR 20ins之阿法替尼联合西妥昔单抗 四位EGFR20-ins阳性NSCLC患者接受afatinib 40mg/天+cetuximab 250-500 mg/m2/两周。中位PFS为5.4月。
4、T-DM1 T-DM1(ado-trastuzumab-emtansine)是一种新型抗体药物，由曲妥珠单抗和小分子微管抑制剂DM1偶联而成，产生协同抗癌作用。 T-DM1最先应用于HER2+的乳腺癌，在赫赛汀为基础的治疗失败后国外将T-DM1作为二线首选，但是该药在国内尚未上市知名度不高。而在2017年ASCO大会中报道了该药用在HER2蛋白扩增（IHC 3+）或HER2突变的两个临床试验的阳性结果。其中采用T-DM1治疗HER2突变的非小细胞肺癌试验中，有效率ORR为44%，PFS为4个月,如图6
TDM1治疗HER2 20ins的成功个案也不少。如图7：患者53岁不吸烟女性，2013确诊右肺腺癌，脑转移 EGFR/ALK突变阴性，采用脑部放疗+培美曲赛+卡铂化疗达到SD后培美曲赛单药维持。于2014年出现右肺进展及骨转移，进行二线多西他赛治疗，无效疾病进展。遂再次进行了基因检测，结果发现HER2 20ins突变 (p.A775_G776insYVMA)，遂采用T-DM1治疗,疗效显著。（ABC为治疗前、DEF为用药一周期后、GHI是用药2周期后）
5.吡咯替尼 吡咯替尼是江苏恒瑞医药自主研发的1.1类新药，该药从2011年CFDA申请临床到今年正式上市，只用了仅仅7年时间，不仅如此，由于该药卓越的临床试验数据，仅凭II期临床研究结果获批适应症，临床疗效远超同类产品，国之重器，实至名归。 马来酸吡咯替尼是一种不可逆HER2/EGFR双靶点络氨酸激酶抑制剂，与细胞内EGFR或HER2激酶区的ATP结合位点共价结合，阻止肿瘤细胞内EGFR和HER2的同质或异质二聚体形成，抑制其自身的络氨酸残基磷酸化，阻断下游信号通路激活，从而抑制肿瘤细胞生长，如图13。
作为VEGF和HER2双靶点抑制剂，吡咯替尼已获批HER2阳性乳腺癌既往接受过赫赛汀耐药后的二线治疗适应症，乳腺癌III期临床试验正在进行当中，其他瘤种包括非小细胞肺癌，胃癌领域的临床试验也在同步推进，目前还没有该药用于EGFR/HER2 20ins相关的临床研究，因此，为大家分享一例个案。 一名54岁的女性患者于2016年7月体检发现左肺占位，左肺多发结节，CT引导下穿刺活检：腺癌。同年8月经基因检测HER2突变，类型20突变插入p.Ala775_Gly776ins以及17号外显子错义突变p.Cys685Tyr。
经过两线含铂双药化疗及粒子植入术等相关治疗手段，但疾病在初期部分缓解之后继续进展。第二次CT引导下肿瘤穿刺活检，病理诊断仍然是腺癌。送验全外显子检测发现除HER2突变（同前），同时发现P53和RB等基因存在突变。患者于2017年12月开始口服吡咯替尼（500mg/天），用药几天后即自觉症状明显减轻，于2018.01.18（口服药物40天后）复查CT，肿瘤明显退缩，达到部分缓解。以下是吡咯替尼治疗 40 天前后的胸部CT，肿瘤明显退缩，获部分缓解。没有明显的不良反应。
6.曲妥珠单抗+紫杉醇 曲妥珠单抗（赫赛汀）作用机理与小分子络氨酸激酶抑制剂不同，作为HER2扩增的大分子靶向药，属于单抗类药物，注射使用，作用于胞外结构域。虽然该药与T-DM1不是双靶药，但该药临床研究显示NSCLC患者靶向药耐药出现HER2扩增的患者可以从赫赛汀治疗中临床获益，虽非HER2突变，也一起给大家看一下。 在一项单臂II期临床研究中，研究中纳入24名EGFR突变NSCLC患者，且经TKI治疗后出现HER2扩增耐药患者。在试验过程中，患者每周接受一次曲妥珠单抗（第一次给药剂量为4mg/kg，之后剂量变成2mg/kg）和紫杉醇（60mg/m2）联合治疗，直至疾病进展或出现不可耐受的不良反应。该研究的主要终点是肿瘤缓解率。 研究结果显示，所有患者的疾病客观缓解率（ORR）为46%(11/24)，HER2表达3+（8/12的患者, ORR 67%）或HER拷贝数不少于10的患者（4/4的患者, ORR 100%）的疗效更好。中位肿瘤大小变化为-42%（-代表肿瘤减小）（范围为−100% - +53%），中位持续缓解时间为5.6个月（95％[CI]，3.8-7.3个月），如图5所示。
7.TAK-788（AP32788） 在一项I期临床试验中，57名晚期非小细胞肺癌患者（中位年龄61岁，女性67%，经二线以上治疗79%，EGFR Exon 20插入突变39名，HER2 Exon 20插入突变 13名，其它EGFR突变7名）入组接受TAK-788在80mg-160mg剂量梯度治疗，18名EGFR Exon 20插入突变患者中有6名部分缓解（其中3名待确认），1名完全缓解，6名疾病稳定，客观有效率为39%，疾病控制率为94%，4名已确认有效的患者中位有效持续时间超过222天，其中3名仍在临床组中。只有1名HER2 Exon 20插入突变部分缓解，而且有待确认。
8.PD1免疫治疗 在一项回顾性研究中，研究者比较了具有EGFR常规突变、20ins突变及HER2突变的肺癌使用PD1的疗效。结果显示：36例EGFR 20外显子突变患者使用PD1疗效（ORR 19%，DCR 52%，PFS 4个月）明显好于36例EGFR经典突变（ORR 0%，DCR 17%，PFS 1.9个月）和22例HER2突变患者（ORR 9%，DCR 32%，PFS 1.9个月），见图1。
各位看官可以比较一下各类药物在这两个靶点的疗效差异、优选使用。对于HER2突变，T-DM1数据最佳，阿法替尼、达克替吡咯替尼也可使用，适时联合。EGFR 20INS上，新药独领风采，波奇替尼、32788力压老药，大家只能徐徐图之了。 福利到！ |
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