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11月2日，辉瑞公司宣布，美国FDA批准该公司研发的第三代ALK酪氨酸激酶抑制剂劳拉替尼上市，用于治疗ALK阳性转移性非小细胞肺癌患者，具体包括接受克唑替尼或者至少一种其它ALK抑制剂治疗后疾病继续恶化的患者，或者接受艾乐替尼或色瑞替尼作为第一种ALK抑制剂疗法后疾病继续恶化的患者，批准剂量为100mg/天。 到现在为止，已经有5种针对ALK基因融合的靶向药获批上市，包括克唑替尼、色瑞替尼、艾乐替尼、布加替尼和劳拉替尼，分别被批准用于ALK+肺癌患者的一线或者二线治疗，效果都很好。今天小编就给大家详细介绍劳拉替尼获批的前因后果。 药物介绍 劳拉替尼由辉瑞研发生产，作用多样且效果强大。其对克唑替尼及第二代ALK抑制剂耐药的肺癌有效，而且，由于其血脑屏障通透性高，对发生中枢神经系统转移的非小细胞肺癌可发挥较好的效力。适用于治疗ALK阳性和ROS1阳性晚期NSCLC，FDA先前已经授予其突破性疗法和孤儿药地位。9月12日，其在日本获批上市。如今FDA正式获批，可喜可贺！ （图片来源： Wikimedia Commons） 劳拉替尼获批试验基础 基于B7461001试验数据的优势，美国这次的上市批准为加速批准。这是一项非随机，剂量递增，多队列，多中心的Ⅱ期临床研究。试验招募了215例既往接受过≥1种ALK抑制剂治疗的ALK+非小细胞肺癌患者，69%的患者有过脑转移病史。总体患者的有效率为48% （95% CI: 42%, 55%），中位DoR为12.5个月 (95% CI, 8.4-23.7)，颅内缓解率为60% （95% CI 49%, 70%）。安全性方面，最常见的不良反应(≥20%)是水肿、周围神经病变、认知效应、呼吸困难、疲劳、体重增加、关节痛、情绪效应和腹泻。最常见的严重不良反应是肺炎(3.4%)、呼吸困难(2.7%)、发热(2%)、精神状态改变(1.4%)和呼吸衰竭(1.4%)。 作为全新一代的ALK抑制剂，劳拉替尼的优势在于：患者在接受了多种其它ALK抑制剂治疗耐药之后，劳拉替尼还可能有效，可大大延长患者的生存期！ 劳拉替尼新药申请试验基础 劳拉替尼新药申请的提交是基于一项Ⅰ/Ⅱ期临床试验第二阶段的数据。该试验评估了在不同队列中接受治疗的患者的疗效。Ⅰ期纳入了54例ALK或者ROS1阳性的NSCLC患者，多数患者都是经反复治疗或有CNS转移的ALK+/ROS1+NSCLC。Ⅱ期临床试验纳入了275例ALK+或ROS1+晚期NSCLC患者，大多数患者都具有脑转移并且都进行过ALK类药物的治疗甚至是化疗，采用劳拉替尼100mg qd治疗，分析整体ORR以及脑部病灶的ORR。 Ⅱ期根据既往治疗的线数不同分为EXP1（未做过治疗）、EXP2(之前只用过克唑替尼)、EXP3（3A之前用过克唑替尼+化疗，3B之前用过非克唑替尼的ALK TKI±化疗）、EXP4（之前用过两类TKI抑制剂和或化疗）及EXP5（三类ALK抑制剂和或化疗）。 Ⅰ期试验结果为，劳拉替尼治疗之前接受过≥2种ALK-TKI的NSCLC患者的ORR为42%，中位PFS为9.2个月。 Ⅱ期试验结果为 （1）对于初治的ALK阳性的非小细胞肺癌患者，客观缓解率为90%，颅内总缓解率为75% （2）Lorlatinib二线或三线治疗59位使用过克唑替尼或者克唑替尼+化疗的患者，客观缓解率为69%，颅内总缓解率为68%。 （3）对于使用过2-3种ALK抑制剂外加化疗的患者，lorlatinib作为三线甚至五线药物使用，客观缓解率为39%，颅内总缓解率为48%。 在安全性方面，患者使用劳拉替尼后，最常见的副作用包括血液胆固醇和血脂升高，发生的比例分别为81%和60%。没有患者由于副作用死亡。 总之，无论之前使用过几种TKI靶药包括化疗，劳拉替尼始终能够作为ALK耐药最终保底的药物，并且在各线治疗中都表现出强劲的颅内控制力！ 个案分析 上述试验和其他相关试验已经证实了， ①劳拉替尼可抑制克唑替尼耐药的9种突变，对二代TKI药物耐药后仍有较高的有效性 ②使用100mg qd剂量的劳拉替尼时，进行血浆和脑脊液药物浓度对比，发现Lorlatinib能够穿过血脑屏障，脑脊液药物浓度很高，脑脊液/血浆浓度比在61%~90%，劳拉替尼对ALK突变的脑转移患者有很好的疗效。 下面小编就给大家带来一例一代、二代TKI耐药后，劳拉替尼治疗患者完全缓解的真实案例，进一步证实这两个观点。 病情简介 患者，女，40岁，无吸烟史，2015年5月确诊为晚期肺腺癌（T4N2M1b）。 化疗、一代、二代TKI耐药，伴发脑转移 （1）顺铂联合吉西他滨一线治疗，2015年10月，疾病进展，基因检测发现EML4-ALK融合。 （2）克唑替尼治疗：于是开始克唑替尼治疗，在2016年1月实现了部分反应。但是4个月后，病人的病情进展，肝部出现了转移灶。 （3）色瑞替尼：患者于是开始服用二代ALK-TKI色瑞替尼，直到2016年12月，由于胃肠道毒性而中断治疗。 （4）布加替尼治疗：2017年1月，经过了部分胆囊切除术，开始使用另外一种二代ALK-TKI Brigatinib布加替尼（AP26113），病人的病情一直很稳定，直至2017年5月，右肾上腺出现孤立性的进展。由于这个病灶是局部进展，因此病人在2017年的7月进行了肾上腺的切除手术。2017年10月，病人恢复使用布加替尼。当时的情况比较糟糕，病人全身转移，脑部和腹膜淋巴结都出现了新的病灶。基因检测发现了R1192P和G1202R突变，且这两个突变是顺式突变。 劳拉替尼治疗后，患者完全缓解 2017年10月18日，患者开始接受lorlatinib治疗。两个月后，增强CT的全身扫描确定了治疗效果非常好，病人达到了完全缓解，也就是所有可见病灶都消失了。 未来 哈佛医学院教授Alice T. Shaw表示，“虽然过去十年中，一代ALK抑制剂治疗AKL+非小细胞肺癌有显著疗效，然而几乎所有患者会因耐药而复发，其中大部分患者伴发脑转移。随后劳拉替尼出现，治疗既往ALK抑制剂治疗失败的ALK+患者表现显著的疗效和强劲的颅内控制力。” ALK第三代药物的上市，患者可以一代药耐药换二代，二代药耐药换三代。肺癌患者长期生存已不再是梦，肿瘤成为慢性病，或许会先从这里开始。最后，对该药感兴趣的病友可以直接和我们联系。 参考： https://www./web-exclusives/fda-approves-lorlatinib-for-alk-nsclc |
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