【原】首款国产ADC纳入优先审评！HER2 ADC战场硝烟再起！谁，主沉浮，笑江湖？

有这几个症状要警惕，有可能得了肝癌

前 言

8月26日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）最新公示，荣昌生物提交的注射用纬迪西妥单抗（Disitamab vedotin，RC48，爱地希）被纳入拟优先审评品种名单，理由是“符合附条件批准的药品”，意味荣昌生物的RC48即将成为首个申请上市的国产ADC。 目前国内已上市的ADC药物有2个且都是进口药物，罗氏的Kadcyla以及武田的Adcetris，标志着国内ADC市场已经打开了。除此之外，在研的HER-2ADC药物如DS-8201及新药SYD985都已在多个癌种中显示出优越的疗效。这一刻，我们可以说ADC药物时代已来临，肿瘤药物市场又将风云涌动！

国产ADC三大癌种新突破

RC48书写抗HER2靶向治疗新时代

1、荣登2020 ASCO，RC48后线治疗晚期胃癌ORR达23.6%

本次多中心临床研究是一项单臂II期临床研究，旨在探索RC48治疗HER2过表达的局部晚期或转移性胃癌的疗效与安全性。共纳入127例既往接受过2线或2线以上系统化疗的HER2过表达晚期胃癌（包括胃食管结合部腺癌）患者，以独立疗效评价委员会（IRC）评估，该研究的主要终点为ORR，次要研究终点为OS、PFS和不良反应。本次研究结果显示：ORR为23.6%，PFS为4.1个月，OS为7.5个月，在安全性方面，RC48常见不良事件为白细胞计数降低、脱发、中性粒细胞计数降低等，以轻中度为主，临床上基本可控。

RC48在既往接受过2线及以上化疗的局部晚期或转移性胃癌患者中具有突出的疗效，填补了HER2过表达局部晚期或转移性胃癌（包括胃食管结合部腺癌）三线及三线后治疗巨大且急迫的医学需求，且该研究也包括HER2低表达（IHC2+/FISH-）肿瘤病人, 拓宽了传统HER2阳性病人的范围, 扩大了目标人群。RC48已获得FDA授予的胃癌孤儿药资格，且已获FDA批准在美国进行尿路上皮癌的2期临床研究。荣昌生物计划于2021年在美国启动RC48治疗尿路上皮癌和胃癌患者的临床研究。

2、填补尿路上皮癌HER2靶向治疗空白，DCR高达90.7%

截至2019年7月31日，共43例患者入组研究并接受RC48-ADC治疗。研究人群基线原发病灶主要为膀胱（51.2%），86.0%的患者存在内脏转移，转移部位主要为肺（48.8%）和肝（46.5%）。72.1%患者既往仅接受过一线化疗。经中心实验室确认的HER2表达IHC3+或IHC2+FISH+患者16例，IHC2+FISH-患者24例。

通过独立影像学评估，25例患者达到部分缓解（PR），确认的ORR为51.2%（95%CI: 35.5%, 66.7%），疾病控制率（DCR）为90.7%。整体中位PFS为6.9个月（95%CI 5.3～8.3），存在内脏转移患者ORR为56.8%，其中肝转移患者ORR为65.0%，既往接受过免疫治疗患者的ORR为75.0%，HER2表达IHC3+或IHC2+FISH+与IHC2+FISH-患者ORR分别为56.3%与45.8%。无特殊TRAEs发生。

研究结果表明，RC48-ADC单药治疗既往常规治疗后进展的HER2阳性表达局部晚期或转移性尿路上皮癌，疗效显著且安全性较好。目前，国内外尚未有治疗HER2阳性尿路上皮癌的药品获得上市批准，RC48的上述疗效结果实现了重大突破，不仅有效率高，而且大幅延长了一线治疗失败后患者的生存期，填补了这一巨大的医学需求。

3. RC48携乳腺癌数据，亮相国际舞台，ORR高达36%！

在去年第42届圣安东尼奥乳腺癌研讨会上，中国医学科学院肿瘤医院徐兵河教授团队进一步公布了RC48-ADC在乳腺癌中的结果——包括1期研究（C001 CANCER，NCT02881138）和1b期研究（C003 CANCER，NCT03052634）。两项研究均纳入HER2阳性（IHC 3+或IHC 2+和FISH扩增）局部晚期或转移性乳腺癌患者。C001 CANCER是一项3+3剂量递增研究（0.5、1.0、1.5、2.0和2.5 mg / kg），旨在评估最大耐受剂量（MTD）。C003 CANCER是一种开放标签、3个剂量队列（1.5、2.0和2.5 mg / kg，Q2W）研究，旨在确定II期推荐剂量，对两项研究进行了汇总分析以评估疗效和安全性。

研究结果显示，在C001 CANCER中，未达到MTD，不良反应可耐受。总缓解率（ORR）为31.4％（22/70），临床获益率（CBR）为38.6％，中位无进展生存期（PFS）为5.8个月。在接受≥1.5 mg / kg剂量的64例患者中，ORR为34.4％（22/64），中位PFS为6.2个月。具体来说，接受1.5 mg/kg、2.0 mg / kg和2.5 mg / kg剂量患者的ORR分别为22.2％、42.9％和36.0％，中位PFS分别为6.2个月、6.0个月和6.3个月。

RC48 采用全新的、亲和力更强、内吞效果更好的人源化抗体，并使用先进的连接子和小分子毒素药物，对肿瘤能实现高效杀伤。所以RC48正在开展多项临床研究，涉及的适应症包括乳腺癌、尿路上皮癌、胆管癌、非小细胞肺癌、胃癌，期待早日上市，获批更多适应症！

横扫胃肠、胃癌、乳腺癌四大癌种

DS-8201未来可期

1、肺癌：DS-8201亮相2020 ASCO，61.9%有效率创史上最高！

早在2018年WCLC中，已经公布了DS-8201在肺癌的I期研究结果。DS-8201治疗HER2突变非小细胞肺癌可达到72.7%（8/11）的有效率。基于此，II期多中心临床研究DESTINY-Lung01试验开展，研究纳入了HER2过表达及HER2突变的晚期非鳞非小细胞肺癌患者。结果显示，在中位随访8个月的时间后，有效率ORR为61.9%，DCR为90.5%。秒杀了目前肺癌方面的HER2的一众药物。预估的中位PFS是14个月。

2、突破性疗法认定！DS-8201治疗HER2胃癌荣登新英格兰杂志

2020年5月12日， DS-8201获得美国FDA授予的突破性疗法认定，治疗HER-2阳性、不可切除或转移性胃癌或胃食管连接部腺癌患者。2020年5月29日，NEJM杂志公布了DS-8201治疗HER2阳性胃或胃食管交界处腺癌患者的II期研究结果！

这是一项开放、随机、II期试验，评估了DS-8201对HER2阳性晚期胃癌患者的疗效。纳入接受过至少两次治疗的HER2阳性胃或胃食管交界处腺癌患者，所有患者随机分组，分别接受DS-8201（6.4mg/kg，q3w）或化疗。研究的主要终点（DS-8201 vs 化疗）ORR：51% vs 14%，CR为9% vs 0%，PR为42% vs 14%。次要终点包括确定的ORR：43% vs12%，确定的CR为8% vs 0%；mOS：12.5 vs 8.4个月【HR：0.59（95%CI，0.39~0.88），P=0.01）】；mPFS：5.6 vs 3.5个月【HR：0.47（95%CI，0.31~0.71）】，DS-8201组共12例(10%)患者出现与药物相关的肺间质病变或肺炎。

总的来说，在HER阳性、晚期胃或胃食管交界癌患者中，DS-8201的客观反应率明显高于常规化疗，总生存期较常规化疗更长。值得注意的毒性作用包括骨髓抑制和肺间质疾病，这些可通过减少和中断剂量得到改善。

3、HER2靶点“广谱药”DS-8201或成结直肠癌后线治疗新选择！

DESTINY-CRC01研究是一项DS-8201治疗HER2表达、RAS-野生型结直肠癌的2期，开放标签，的多中心研究，入组患者均接受过至少2线治疗方案出现进展，接受每三周一次DS-8201 6.4mg/kg治疗。研究患者被分为3组，A: HER2 IHC 3+ or IHC 2+/ISH+; B: IHC 2+/ISH2; C: IHC 1+。研究的主要终点ORR（A组）：45.3%（95%CI，31.6%~59.6%），CR为1.9%；次要终点：DCR（A组）：83%（95%CI，70.2%~91.9%）；mDOR（A组）：NR（95%CI，4.2个月~NE）；mPFS（A组）：6.9个月（95%CI，4.1个月~NE）；mOS（总体）：NR（95%CI，0.74个月~NE）。

DS-8201（6.4mg/kg，q3w）在对标准治疗耐药的HER2阳性mCRC患者中表达出活性，不良反应与之前报道的一致。这些数据表明DS-8201是HER2阳性CRC患者潜在的治疗选择。

4、DESTINY-Breast01研究：HER2乳癌后线挽救治疗的最强之星DS-8201

DS-8201是HER2的ADC型药物，在剂型上相比T-DM1更优。共有184例患者接受5.4mg/kg的DS-8201，ICR确认的ORR达到了60.9%，其中有11例（6%）患者为完全缓解（CR）。DCR为97.3%。临床获益率（CBR=CR+PR+SD≥6个月）为76.1%。中位DOR为14.8个月。中位PFS（无进展生存期）为16.4个月。中位OS（总生存期）未达到，1年生存率预估为86%。在24例脑转移患者中，中位PFS为18.1个月，说明DS-8201治疗脑转移效果可观。

TDM-1：史上首款获批的ADC药物，

打开抗体偶联药物靶向治疗的大门

乳腺癌篇

1、HER2+晚期乳癌赫赛汀耐药后二线治疗，效果优于LP方案

拉帕替尼联合卡培他滨与T-DM1均可以作为HER2阳性晚期乳腺癌患者曲妥珠单抗耐药后的后续治疗。EMILIA研究将两者进行了直接对比，早期公布的研究结果揭示T-DM1组的无进展生存要优于拉帕替尼联合卡培他滨（9.6 vs 6.4个月）；基于此，后续研究允许拉帕替尼联合卡培他滨治疗失败后继续接受T-DM1治疗。2017年公布的最终随访结果进一步证实，即使经过交叉，T-DM1在总生存方面依然要好于拉帕替尼联合卡培他滨（29.9 vs 25.9个月）；两组不良反应发生率相当。

2、不输赫赛汀！晚期转移性乳癌一线可用T-DM1+帕妥珠单抗

MARIANNE研究是一线T-DM1+/-帕妥珠单抗对比曲妥珠单抗联合紫杉类治疗HER2阳性晚期乳腺癌（MBC）的随机III期临床研究。2015年ASCO已报道主要终点结果，HT、T-DM1和T-DM1 + P三组的中位PFS分别为13.7个月、14.1 个月和15.2个月，含T-DM1一线治疗方案的中位PFS不劣于（也不优于）HT方案。

2017年ASCO报道了MARIANNE研究的次要终点——OS的最终结果：含T-DM1的两组较HT组OS相似，并未劣于HT组（与HT相比T-DM1组HR为0.92 ，95%Cl为0.70–1.19；T-DM1+P组HR为0.87，95%Cl为0.66–1.13）。T-DM1相关3级以上不良反应很少，主要见骨髓抑制、高血压及肝功能异常，但发生率都小于10%。

3、联合内分泌作为HER2+/HR+乳癌新辅助治疗 碾压赫赛汀！

ADAPT试验纳入了375名HER2+、HR+乳腺癌患者，随机分入T-DM1+ET治疗组、T-DM1治疗组、曲妥珠单抗+ET治疗组接受12周新辅助治疗。治疗后各组病理学完全缓解率为T-DM1+ET治疗组41.5%、T-DM1治疗组41.0%、曲妥珠单抗+ET治疗组15.1%，P＜0.001。有早期治疗反应（治疗3周后评估）的患者中有35.7%评为病理学完全缓解，而无早期治疗反应的患者中有19.8%评为pCR。

4、HER2阳性高危人群术后辅助，媲美赫赛汀

KAITLIN研究(NCT01966471)是一项多中心、随机对照开放的III期临床试验，共入组1846名接受手术治疗后的HER2阳性早期高危乳腺癌患者，患者经蒽环类药物（AC）辅助化疗3-4个周期后，1:1随机进入KP组（序贯T-DM1+帕妥珠单抗治疗满1年）或THP组（序贯紫杉类药物化疗3-4个周期，曲妥珠单抗+帕妥珠单抗治疗满1年）。结果显示，AC-THP组和AC-KP组的3年iDFS分别为94.1%和92.7%；3年IDFS分别为94.2%和93.1%，各亚组之间也未见明显差异。而OS数据目前暂不成熟，需要进一步随访。

5、联合来那替尼，开创HER2单抗+HER2小分子联合模式

这项多中心、非盲3＋3剂量递增Ib期研究入组曲妥珠单抗＋帕妥珠单抗＋紫杉类治疗失败的HER2阳性晚期乳腺癌患者27例，每3周静脉注射T-DM1每次每公斤体重3.6毫克，每天口服来那替尼剂量递增至120、160、200、240毫克。19 名可评估患者中，12 名（63%）具有客观反应。所有来那替尼剂量都有反应。这比目前现行的二线治疗推荐方案疗效均高，期待成熟的数据，奠定新的二线标准。

肺癌篇

1、JCO公布：T-DM1治疗HER2突变肺癌，有效率44%

2019年在JCO中公布了一项II期临床研究，入组了18例HER2突变的晚期肺癌患者，其中一半接受过来那替尼、阿法替尼或赫赛汀的抗HER2治疗，采用T-DM1治疗，结果有效率差显示，ORR为41%，均为部分缓解。

2、2020ASCO，T-DM1治疗HER2扩增肺癌，有效率43%

2020ASCO报道了T-DM1治疗HER2扩增肺癌亚组患者（扩增定义见下图）的数据。入组患者均接受剂量为3.6mg/kg，每三周一次。结果显示，对HER2扩增肺癌亚组进行分析，使用T-DM1后患者总缓解率达43%，无进展生存期达7个月，中位持续缓解时间达5个月。HER2的扩增倍数与疗效的关系：13名反应者中位扩增倍数为8.12；26名疾病稳定/疾病进展患者中位扩增倍数为4.4。有反应者的扩增倍数显著高于无反应患者。

SYD985已获FDA快速审批

HER2靶向药再添一员猛将

SYD985是Synthon公司一款重点开发的抗体偶联药物，可以用于一些HER2阳性癌症的治疗，像是转移性乳腺癌、胃癌、膀胱(尿路上皮)癌和子宫内膜(子宫)癌。

1、后线治疗乳腺癌登顶柳叶刀，获快速通道认定

2019年6月27日，柳叶刀在职发表了一片文章，对新型ADC药物SYD985治疗实体瘤的疗效和安全性进行了研究。这是一项I期临床研究，分为剂量递增和剂量扩展两个阶段。剂量递增阶段：入组年龄≥18岁HER2状态不同局部晚期或转移性实体肿瘤标准抗癌治疗无效患者39例。剂量扩大阶段：入组年龄≥18岁乳腺癌、胃癌、尿路上皮癌、子宫内膜癌HER2表达免疫组化至少1+并且病灶可测量患者146例。每3周第1天静脉注射SYD985，剂量递增阶段曲妥珠单抗多卡马嗪从每公斤体重0.3mg递增至2.4mg（按3＋3设计）。

研究结果：

1、剂量递增阶段：3～4级治疗相关不良事件为角膜炎3例和疲劳2例；推荐剂量扩大阶段和II期研究剂量设定为每公斤体重1.2mg。

2、剂量扩展阶段：患者基本可耐受，无患者死于治疗相关不良事件。根据RECIST标准：HER2阳性乳腺癌可评定患者48例，其中客观缓解（均为部分缓解）16例（33%，95%置信区间：20.4～48.4）；

HER2低表达乳腺癌患者中，激素受体阳性32例、阴性15例，其中客观缓解（均为部分缓解）9例（28%）、6例（40%）。胃癌患者16例、尿路上皮癌患者16例、子宫内膜癌患者13例，其中部分缓解1例、4例、5例（6%、25%、39%）。

2018年1月，美国FDA授予SYD985快速通道认定，该认定旨在关注该药物用于HER2阳性转移性乳腺癌(MBC)患者的治疗，这些局部晚期或转移性患者已至少接受了两种HER2靶向治疗方案且出现进展，或者是在接受罗氏HER2靶向ADC药物TDM-1治疗期间或之后出现疾病进展。

2、子宫内膜癌研究正开展，SYD985向妇科肿瘤发起冲击

一项单臂II期SYD985.003试验(NCT04205630)正在开展中，该研究旨在研究抗体-药物结合(ADC)药物SYD985对HER2阳性复发、晚期或转移性子宫内膜癌患者的安全性和有效性。患者将每3周静脉注射SYD985治疗。该试验的主要终点是ORR，而次要终点包括PFS、OS和安全性。

国产HER2-ADC药物喷涌而出，

前景不容小觑！

除了RC48，其他国产HER2-ADC也在如火如荼的开展临床研究：

1. 百奥泰靶向HER2的ADC候选产品BAT8001已经进入针对HER2阳性晚期乳腺癌的III期临床阶段，也是属于最快的ADC候选产品之一。

2. 恒瑞医药共申报了2款HER2-ADC药物：SHR-A1201、SHR-A1811。SHA-A1201为HER2 ADC药物Kadcyla的生物类似药， SHR-A1811为新一代HER2 ADC药物。

3. 科伦药业的HER2-ADC 药物A166均获FDA批准在美国开展临床。

4. 上海美雅珂生物技术有限公司目前拥有三款获得NMPA的临床批件的自主研发的创新ADC药物， MRG002（靶向HER2）正在进行针对乳腺癌、胃癌的I期临床试验。

5. 嘉和生物已经提交靶向HER2的ADC候选产品GB251的临床申请，GB251申报的主要适应症为：之前接受过曲妥珠单抗单药治疗或/和紫杉类联合治疗的HER2-阳性转移性乳腺癌患者。

6. 上海医药注射用重组抗HER2人源化单抗-MCC-DM1偶联剂拟用于HER2阳性的局部晚期或转移性乳腺癌。

7. 浙江医药重组人源化抗HER2单抗-AS269偶联注射液用于治疗HER2阳性晚期乳腺癌和胃癌等。

8. 东曜药业自主研发的靶向HER2的抗体偶联药物注射用TAA013 (CXSL1800045)的临床申请获得NMPA批准，拟开发用于治疗乳腺癌。

专属于HER2-ADC药物的时代已开启，我们也期待能有更多的新型药物剂型给我们带来的新疗效和新探索，同时造福更多的患者，带来更多希望！

参考资料：

1.2020 ASCO、2019 CSCO

2.Dieras V, Miles D, Verma S, et al. Trastuzumab emtansine versus capecitabine plus lapatinib in patients with previously treated HER2-positive advanced breast cancer (EMILIA): a descriptive analysis of final overall survival results from a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2017;18 (6):732-742. DOI: 10.1016/S1470-2045(17)30312-1

3.Harbeck N, Gluz O, Christgen M, et al. De-escalation strategies in human epidermal growth factor receptor 2 (HER2)–positive early breast cancer (BC): final analysis of the west german study group adjuvant dynamic marker-adjusted personalized therapy trial optimizing risk assessment and therapy response prediction in early BC HER2- and hormone receptor–positive phase II randomized trial—efficacy, safety, and predictive markers for 12 weeks of neoadjuvant trastuzumab emtansine with or without endocrine therapy (ET) versus trastuzumab plus ET. J Clin Oncol. 2017 Jul 6. doi: 10.1200/JCO.2016.71.9815 [Epub ahead of print]

4.Safety and Efficacy of T-DM1 Plus Neratinib in Patients With Metastatic HER2-Positive Breast Cancer: NSABP Foundation Trial FB-1

5.Trastuzumab duocarmazine in locally advanced and metastatic solid tumours and HER2-expressing breast cancer: a phase 1 dose-escalation and dose-expansion study

6.https:///ct2/show/NCT04205630?term=NCT04205630&draw=2&rank=1