OMG！房颤患者​用地高辛，死亡率增加123%！

地高辛会增加死亡率？来看指南和最新研究怎么说！

      

地高辛，作为强心苷类药物，用于治疗心脏疾病已超过200年。

一方面，地高辛可抑制Na⁺-K⁺-ATP酶的活性，增加细胞内Na浓度，促进Na-Ca泵将Ca离子转入胞内，增加肌浆网内的钙储备，发挥正性肌力作用。另一方面，地高辛能提高窦房结和房室结对迷走神经冲动的敏感性，发挥控制心室率的作用。由于房颤患者需要控制心室率，部分患者还合并心衰，因此，地高辛也被用于降低房颤患者的心室率。

最近，正在召开的2020年美国心脏协会（AHA）科学年会上，Maciej Tysarowski博士等完成的队列研究^[1]提出，地高辛的使用与房颤合并心衰患者的死亡风险升高有关！研究结果也在会上发布。

图1

他们的研究纳入了2179名房颤住院患者，患者中位年龄为73±14岁，54%的患者为男性，49%患有心衰；其中35%射血分数保留（HFpEF），18%射血分数中间值（HFmrEF），47%射血分数降低（HFrEF），平均随访时间3 ± 2.1年。

研究结果显示，在房颤合并心衰的患者中，服用地高辛和未服用地高辛的两组患者间死亡率没有出现显著差异[HR=1.01 95% CI （0.76 to 1.35），p=0.92]；相反，在房颤未合并心衰的患者中，服用地高辛的患者的死亡率显著高于未服用组[HR=2.23，95% CI （1.42 to 3.51），p<0.001]。

图2

Maciej Tysarowski等的研究结果显示，对于无心衰患者，地高辛的使用与房颤患者死亡风险有关；但对于房颤合并心衰的患者，地高辛的使用与房颤患者死亡风险无关，并因此建议医生面对房颤未合并心衰的患者时，谨慎使用地高辛。

但这只是一项单中心的回顾性研究，关于地高辛和房颤患者的死亡风险，我们还需要更多证据。

地高辛能不能用指南怎么说？

《2014美国心脏协会/美国心脏病学学会/心律协会（AHA/ACC/HRS）房颤指南》提出，地高辛可有效控制心衰（HFrEF）患者的静息心率（IIa, B），并推荐使用β-受体阻滞剂（或非二氢吡啶钙通道阻滞剂）联合地高辛来控制射血分数保留心衰（HFpEF）的静息和运动心率（I, B）。2020 ESC 房颤指南也推荐将β-受体阻滞剂和/或地高辛用于LVEF<40%的房颤患者的心室率控制（I，B）。

图3

然而地高辛的使用确实长期伴随争议。在《2014 AHA/ACC/HRS 房颤指南》中也提到，尽管地高辛是常用药，但不是控制房颤患者心室率的一线治疗方法。对于房颤合并心衰的患者，推荐首先使用地高辛之外的其他药物，当其他药物控制欠佳时，再考虑地高辛。

在《2014 AHA/ACC/HRS 房颤指南》还特别点出地高辛临床使用的缺陷：

• 药效慢：静脉使用地高辛控制心室率虽然有效，但从给药到发挥效果需要1小时，并且药效在初次给药6小时才达到峰值，因此地高辛不适合用于需要尽快控制心室率的情况。
  

• 仅降低静息心率：在长期口服治疗期间，地高辛虽然能降低静息心率，却对运动或其他交感张力升高引起的心率的升高无效，因此，地高辛须与β-受体阻滞剂或非二氢吡啶类钙离子通道阻滞剂（CCB）联合使用以控制运动心率。

• 治疗窗窄：地高辛的治疗窗相对很窄，对于老年人、肾功能不全的患者，以及服用可能抑制CYP3A药物（如酮康唑，大环内酯类，决奈达隆等）的患者，需要调整剂量，定期评估血浓度。

除了药理作用及药物代谢上的短板，一些临床研究的结果更提示地高辛的使用与死亡率升高之间存在关联，这引发了更多关于地高辛在房颤患者中使用的忧虑。

AFFIRM试验的post-hoc分析^[2]显示，无论是否合并心衰，在房颤患者中，地高辛的使用与死亡风险增加相关（HR 1.42，95% CI 1.09-1.86；HR 1.37，95% CI 1.05-1.79）。不过在倾向评分匹配的分析^[3]中，结果又显示地高辛的使用则与死亡风险无关。此外在SPORTIF III&IV，ROCKET AF，ENGAGE TIMI-48多项临床试验的post-hoc分析中，地高辛的使用都与房颤患者死亡风险升高相关（表格）。ATISTOTLE试验结果则显示二者无关。

图4

此外有一些观察性注册研究也讨论了这一问题^[4]，结论也不统一。应该说，由于缺乏真正的随机对照试验研究研究这一问题，地高辛的使用与房颤患者的死亡风险尚无定论。

所以，你会给房颤患者用地高辛吗？

参考文献：

[1]https://www./pp8/?_ga=2.23349689.206301217.1603678655-217280826.1576807055#!/9144/presentation/35165.

[2] Whitbeck MG, Charnigo RJ, Khairy P, Ziada K, Bailey AL, Zegarra MM, et al. Increased mortality among patients taking digoxin–analysis from the AFFIRM study. Eur Heart J. 2013;34(20):1481–8.

[3] Gheorghiade M, Fonarow GC, van Veldhuisen DJ, Cleland JG, Butler J, Epstein AE, et al. Lack of evidence of increased mortality among patients with atrial fibrillation taking digoxin: findings from post hoc propensity-matched analysis of the AFFIRM trial. Eur Heart J. 2013;34(20):1489–97.

[4] Washam, J. B., & Patel, M. R. (2018). Is There Still a Role for Digoxin in the Management of Atrial Fibrillation?. Current cardiology reports, 20(11), 105.

本文首发：医学界心血管频道

本文作者：泰中