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11月16日清晨，美国东部时间6：56分，一位美国Moderna公司的年轻科学家和同事们一起在公司公告板上看到了“今年最让人振奋的好消息”。 几乎同时，这则消息传遍了全世界：Moderna公布了该公司的新冠候选疫苗在III期临床试验阶段的第一个中期分析数据，该疫苗的有效率达94.5%——一周前辉瑞/BioTech公司的疫苗有效率是90%。 更重要的是，Moderna的公告中还指出，疫苗能够有效降低感染后发展成重症的可能性——安慰剂组发生了11例重症COVID-19患者，疫苗试验组未发生重症COVID-19病例。 这一有效率已经达到了其三期临床试验的主要疗效终点，Moderna计划在未来几周向美国⻝品药品 监督管理局(FDA)提交一份紧急使用授权书(EUA) 。 高达94.5%的有效率是怎样得出的？ 和辉瑞/BioNTech疫苗一样，Moderna设定的目标有效率也是60%，高于美国FDA对于新冠疫苗要获得紧急使用许可的最低有效标准——50%。 而这两个最早初步公布三期临床试验数据的疫苗，保护效率都远远超过了目标值，达到了90%以上，给了全球极大的抗疫信心。 根据Moderna的公告，新冠疫苗的三期临床试验共入组了30000人，均为18岁以上的成年人，随机双盲1:1分成两组，也就是疫苗组和安慰剂对照组各有15000人。 自7月底开始三期临床试验，截至10月22日，Moderna完成了所有入组者的登记。 此次发布的第一个中期分析结果中，已经出现了95个在接种第二剂疫苗两周后感染病毒的确诊病例，包括15名老年人（65岁以上）和20名少数族裔受试者。 这95个确诊病例中，90人来自安慰剂对照组，5人来自疫苗组。因此能计算得出，接种疫苗降低了（90-5）/90=94.5%的感染比例，也就是疫苗的有效率为94.5%。这意味着，接种了疫苗的人相比没接种的，能降低94.5%的感染风险。  当然，以上还只是Moderna三期临床的第一次中期分析，并不是最终结果。 安全性是疫苗另一重要指标。 中期分析显示疫苗接种没有严重的安全隐患。受试者对该疫苗耐受性良好，大多数不良事件为轻度或中度。首次接种后超过2％的3级不良事件包括注射部位疼痛（2.7％）；第二次接种后包括疲劳（9.7％），肌痛（8.9％），关节痛（5.2％） ，头痛（4.5％），疼痛（4.1％）和注射部位红斑（2.0％）。这些不良事件持续时间短暂。 Moderna叫板辉瑞？ 在发布三期临床中期分析报告的同时，Moderna还在官网上公布了，“冷藏温度下，可延长新冠疫苗的保质期”。这似乎是在叫板辉瑞/BioNTech的mRNA疫苗。 早在今年7月，作为美国疫苗临床试验中进展最快的两个团队，辉瑞和Moderna就曾吸引了人们的大量关注。有媒体甚至将这场疫苗研发之争比作一头制药业的跨国巨鳄与一只业内独角兽前途未卜的赛跑，毕竟，Moderna是一家从未有过疫苗商业化案例的公司。 相比辉瑞的疫苗需零下70度储运，维持6个月稳定，2-8度的环境下只能稳定5天。Moderna疫苗的储运稳定性提高了不少：零下20度存储运输，可保证6个月稳定；解冻后在2-8度的标准家庭或医疗冰箱内，可保持30天稳定（高于此前估计的7天）；一旦疫苗从冰箱取出用于给药，它在室温条件下的保存时间为12小时。 Moderna 首席技术运营和质量官Juan Andres 强调：“我们在mRNA递送技术和制造工艺开发方面的投资，将使我们能够在随处可见的药品冷藏箱和冰箱中常见的温度下储存和运输我们的新冠疫苗。而这项技术的发展，能使疫苗的配送更具灵活性，便于在美国和世界其他地区推广疫苗接种。” Moderna是一家特色鲜明的生物医药，技术创始人，MIT教授，以及美国最年轻的三院（美国国家医学院、美国工程院和美国国家科学院）院士罗伯特·兰格。兰格被称为是生物技术领域爱迪生般的发明家，他最为擅长的便是药物输运系统，而mRNA疫苗，关键便是将设计好的RNA序列用输运系统导入靶点细胞，它们甚至不需要病毒样本，只要知道序列，就能开始造疫苗了。 将存储温度从零下70度提升到2-8度，这对于难以建立极低温冷链的不发达地区，显然友好多了。而能令mRNA疫苗打破极低温存储魔咒的原因，Moderna并未透露，但有研究者猜测，这可能与药物输运系统有关。 对于本次公布的数据，一位接受采访的Moderna科学家告诉我们：我是今天早上和大家一样知道消息的，这确实是公司的历史性时刻，整个公司都很振奋。3期的临床实验是从七月底开始， 数据采集比辉瑞要慢一点，因为辉瑞的两个剂量间隔要比我们短。（注：辉瑞两针间隔三周，比Moderna间隔四周短一周。） “最重要的一点是：95例covid感染中，11例是重症，这些重症都在对照组，没有一例在疫苗组”。这也许预示着，接种Moderna疫苗后，即使不慎感染，成为重症的机率也会降低。 如果上述推测成立，这种疫苗无疑将极大地缓解医疗系统压力。而在辉瑞的公开数据中，并没有具体指出入组者中重症的情况。 △ 美国马萨诸塞州剑桥，Moderna公司总部。 为什么两个极有希望的疫苗都出现在mRNA技术路线上？ mRNA疫苗对于整个疫苗产业而言，不啻于一场革命，一个不恰当的比喻，犹如电子商务对传统商业的改造。 相比传统疫苗，mRNA疫苗拥有较多优势。mRNA可以通过无细胞体外转录过程生成，因此无需细胞培养或动物源基质、生产工艺简单。 斯克里普斯研究所（Scripps Research Institute）丹尼斯·伯顿（Dennis Burton）实验室的研究助理杨琳琳介绍，“特定序列的mRNA在实验室就能合成”，所以一般mRNA疫苗研发周期短，合成速度快——从疫苗设计到样品制备可在1-2个月内完成，而且研发成本低。 核酸疫苗的标准化生产且场地要求低，既不涉及病原体，也不涉及细胞培养或发酵体系，因此可以共线生产所有产品。Moderna 公司的一位科学家告诉八点健闻，“当有成熟的技术平台后，根据病毒序列从研发到生产的周期短、速度快、大规模生产成本低，跟传统灭活疫苗相比抗变异能力更强。特别适合快速应对抵御大规模流行性病毒”。 因此我们可以看到，目前跑得最快的两个mRNA疫苗不太受到产能的限制，辉瑞曾透露：到今年年底，他们可供应疫苗5000万，到明年4月，3亿剂，2021全年可生产13亿剂。Moderna的产能虽然略逊，也差不多在同一个量级，根据Moderna公司提供的信息，到2020年底，可生产2000万剂疫苗，2021年，供应疫苗5-10亿剂。 我们日常接种的流感疫苗，据已披露的数据，有效率只有40%左右。而辉瑞和Moderna的三期临床数据的有效性都很高，分别是90%和94.5%。 为什么目前公布的mRNA新冠疫苗的保护效力如此之高？ 生物制药公司RNAimmune的CEO沈栋博士告诉八点健闻，mRNA新冠疫苗可以激活人体内两条免疫通道。激活两套获得性免疫——细胞免疫系统和体液免疫。 “传统的流感疫苗，激活的只有体液免疫。激活细胞免疫，是一个大杀器。被激活的T细胞，可以直接去杀死病毒。举个例子，传统的体液免疫，就是病毒没有打开细胞的那把钥匙了，进不去细胞。但细胞免疫，就是直接可以杀敌。” 当然，迄今为止，还没有任何mRNA疫苗上市。据沈博士介绍，此前在Mers（中东呼吸综合症冠状病毒）疫情期间，NIAID（美国国家过敏症和传染病研究所）就和Moderna开始合作，但因为Mers全球感染人数不多，疫情没有大规模开始传播就结束了，所以没有生产被FDA批准的疫苗，也没有相关的研究数据披露。新冠疫情开始之后，NIAID第一时间就让Moderna将原来双方在同为冠状病毒的Mers的研究成果拿出来，在这一基础上加以调整、改造、优化。 mRNA自身的分子结构不稳定，而它的水解酶却无处不在。因此疫苗研发者会在mRNA分子的序列结构做功课增加其稳定性。 除此之外，辉瑞和moderna都选用了纳米微粒递送系统，即用脂质体来包裹mRNA，来增强疫苗的稳定性。这样，疫苗分子就可以顺利进入细胞并释放出mRNA，表达抗原，产生免疫反应。 但mRNA疫苗的运输及存储过程仍是挑战。由于“辉瑞mRNA疫苗必须要在零下70摄氏度保存”，11月9日，辉瑞发布三期临床数据后，美冷藏设备遭各州疯抢，冷链运输板块大涨。 核心技术取得突破的moderna疫苗可以在零下20摄氏度保存6个月，2-8℃可保存1个月。与之对比的，甲型肝炎疫苗，在零下20℃暗处可保存1年，在2℃~8℃时，能保存2个月。 世卫组织提醒称，对冷链存储要求过高将不利于资源匮乏的偏远地区和发展中国家疫苗的供应。 mRNA疫苗技术从0至今也不过是十年的光景。作为曙光在前的第一款mRNA疫苗，其安全性、有效性仍需长期观测。 吴晔婷 小蓟 于焕焕|撰稿 徐卓君 王晨|责编 本文首发于微信公众号“八点健闻”，ID：HealthInsight
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