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宁涛，巴一 天津医科大学肿瘤医院消化肿瘤内科 控制饮食最早应用于预防疾病、治疗内分泌疾病以及延缓衰老等相关领域。随着肿瘤研究的不断深入与发展，发现饮食与肿瘤发生、发展有着密切关系，因此如何饮食成为目前肿瘤患者普遍关注的一个话题。肿瘤是一种代谢性疾病，早在1924年，德国科学家WarburgOH就发现了肿瘤细胞“有氧糖酵解”的代谢特征，并因此获得了诺贝尔生理学或医学奖【1】。肿瘤细胞分裂增殖迅速，需要合成大量ATP来提供能量，肿瘤细胞表面葡萄糖转运体（GLUT）表达明显升高，肿瘤细胞50%的ATP来自葡萄糖的有氧糖酵解，因此葡萄糖成为肿瘤细胞分裂和增殖的直接能量来源。另外，糖酵解代谢产物——乳酸，在肝脏内糖异生重新形成葡萄糖继续为肿瘤细胞的增殖与分化提供能量；同时，肿瘤微环境中糖酵解往往伴随大量炎性因子产生，这是肿瘤患者恶液质的重要原因。因此葡萄糖成为肿瘤代谢调节治疗的重要靶点，针对糖酵解相关的代谢通路如GLUT、M2型丙酮酸激酶（PKM2）等都进行了深入的研究并取得了较好的抗癌效果，很多药物目前正进行临床试验。基于葡萄糖在肿瘤发生、发展中的重要作用，有人提出，是否可以通过控制饮食直接降低葡萄糖摄入来达到控制肿瘤的效果呢？也即肿瘤患者是否需要节食治疗？ 1 节食的定义及分类 按照限制进食成分的不同，目前节食大致可分为限制热量摄入、间断禁食、限制碳水化合物三大类。限制热量摄入通常是指降低基线进食总热量的20%～40%，进食结构可以不受影响，蛋白质、脂肪、糖等仍可按照正常比例进行，只是减少了摄入量而已。间断禁食是在正常饮食期间短时期的禁食、不禁水，禁食的时间通常为24～48小时，两次禁食的时间间隔目前无特殊要求，可以每3～5天禁食1次，也可以1周禁食1次。低糖饮食是指减少膳食结构中糖成分的比例，通常至少要降低正常糖热量的20%。低糖饮食可以同时增加脂肪或蛋白质的比例，但是由于蛋白质能影响酮体的生成，并且高蛋白对肾脏的副作用更明显，因此低糖高脂饮食更为推荐使用。单纯低糖饮食情况下，患者主要动员体内脂肪生成酮体来提供热量，单纯低糖饮食与低糖高脂饮食体内代谢特点基本一致，本文中的低糖饮食主要定义为生酮饮食。三种节食方式的对比，见表1。 表1 三种节食方式比较 2 节食在肿瘤治疗中的作用 目前已经进行了一系列节食用于肿瘤治疗的相关研究，并取得了一定的进展，其中临床前的基础研究数据比较充分，临床研究证据仍相对缺乏，很多Ⅰ、Ⅱ期临床试验目前正在开展中。主要治疗方式包括单纯节食、节食联合放疗、节食联合化疗抗肿瘤等。 2.1 限制热量摄入 研究发现，限制热量摄入可以抑制原发肿瘤生长。Lv等【2】在Pubmed上检索了1994年至2014年间关于限制热量摄入与肿瘤相关的44篇基础研究报道，涉及乳腺癌、前列腺癌、脑癌、胰腺癌、肝癌、肠癌和卵巢癌等多个癌种，热量限制的比例从15%到55%不等，荟萃分析结果显示，90.9%的实验数据支持限制热量摄入可以抑制肿瘤生长的结论。然而，限制热量摄入的抗癌起效时间比较长，一般至少需要3周，最长需要1～2年，而且往往伴有明显的体重下降。限制热量摄入也可以抑制肿瘤远处转移。 DeLorenzo等【3】的研究表明，在4T1乳腺癌小鼠移植瘤动物模型中，当降低正常摄入热量的40%时，不但可以很好的抑制原发肿瘤的生长，还可以抑制乳腺癌的肺转移。然而，Ershler等【4】在限制热量摄入、控制B16黑色素瘤肺转移的动物实验中，却只观察到了原发肿瘤的缩小，并没有发现肺转移具有差异。不同研究结果不同，可能由于限制热量摄入只能抑制部分肿瘤远处转移。 那么限制热量摄入是否只适合某一特殊的群体呢？事实上，早在2009年，Kalaany及Sabatini等【5】就在国际著名期刊《自然》（Nature）上发表文章称，PTEN信号通路的突变会导致磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）持续激活，对于这部分个体实施限制热量摄入是无效的。因此，限制热量摄入可能与肿瘤的分子生物学等行为有关。今后的研究中仍需积极寻找适合限制热量摄入干预的特异性分子标记物。 限制热量摄入的临床试验证据仍较缺乏。主要原因可能包括以下几个方面：首先，限制热量摄入饮食所需时间较长，难以保证患者长期较好的依从性，并且，目前也没有一个可以评价患者依从性的指标；其次，一旦实施限制热量摄入的饮食计划，也是患者生活方式的一种转变，因此不除外给患者带来心理压力的可能；另外，有研究报道，限制热量摄入会带来15%的体重下降【6,7】，晚期恶性肿瘤患者往往伴有消瘦、乏力、虚弱，甚至恶液质前期等表现，因此对于体弱或具有恶液质倾向的晚期肿瘤患者实施时需谨慎。 由于肿瘤患者具有不同的分子生物学行为和代谢特点，不同的肿瘤患者对限制热量摄入的反应不同，因此，热量降低到基础水平的比例也就因人而异。例如，BMI大的肿瘤患者热量需降低30%才能起作用，而BMI小的肿瘤患者可能降低15%就足够了，临床应用过程中需根据不同患者制定不同的计划【8】。另外，为防止限制热量摄入可能带来的肌肉损失、乏力、电解质失衡、脱水、情绪改变等副作用，实施过程中，还需注意积极补充水分、维生素、矿物质等以维持正常代谢需求。 总体而言，限制热量摄入这种节食方式只限制进食量，不限制食物种类，因此，患者还是比较易于接受，但是目前临床证据不足，尚有许多问题仍需深入研究。 2.2 间断禁食 肿瘤患者的间断禁食不同于限制热量摄入，间断禁食的基础研究结果并不一致，一部分实验数据支持间断禁食可以抑制肿瘤的结论，也有部分实验数据并没有得出阳性结果【2】。然而，基础研究却发现了一个很有趣的现象，Lee等【9】在研究间断禁食对荷瘤小鼠的影响时发现，随着禁食措施的干预，小鼠的体重呈现出波浪形的曲线，即禁食时小鼠体重下降，恢复饮食后，小鼠体重迅速恢复正常，间断禁食不会引起小鼠体重的下降。最为重要的是，禁食后与催乳素受体（PRLR）、细胞质内核糖体等增殖相关的基因在肝脏、心脏、肌肉等正常组织中是下调的，而在肿瘤组织中是明显上调的；胱天蛋白酶-3，一种抑制细胞凋亡的基因，禁食后，在肿瘤组织内的表达是增加的，而在心、肝、肌肉等正常组织内表达反而是下降的。这一现象说明，肿瘤组织和正常组织对禁食的反应不同，禁食后肿瘤组织中增殖相关基因和凋亡抑制基因表达增强，细胞继续分裂增殖；而正常组织在禁食后增殖相关基因和凋亡抑制基因表达下调，细胞停止分裂和增殖，细胞处于一种保护状态。研究者将这种差异称之为压力耐受性差异（DSR）。由于放化疗主要杀伤增殖明显的细胞，因此这种差异可以用于提高患者放化疗的耐受性。具体机制见图1。 图1 DSR机制 注：eIF2a（内质网应激信号通路）；IGF-1（胰岛素样生长因子-1） 实际上，Huisman等【10】的临床前基础研究发现，禁食3天后给予伊立替康治疗的荷瘤小鼠无论是一般状态、腹泻，还是血液学毒性等均比对照组好，而且禁食也没有影响伊立替康的疗效。另外，一项包括10例不同病种的肿瘤患者所带来的个案报道结果显示，化疗前或化疗过程中禁食可以明显降低乏力、虚弱、脱发、头痛、恶心、呕吐、腹痛、腹泻、口干、麻木、刺痛以及短暂记忆损伤等副反应【11】，提示间断禁食可以缓解化疗副作用，当然，目前仍缺乏大型前瞻性随机对照临床研究数据支持这一结论。不过，2013年美国临床肿瘤学会（ASCO）会议上一项包括19例患者的实验研究结果显示，化疗前后禁食72小时是安全可行的【12】。另外，2015年发表在《生物医学中心·癌症》（BMC Cancer）上的研究结果也显示，对于HER2阴性乳腺癌患者而言，化疗期间短暂的禁食安全可行，并且可以降低TAC方案化疗所带来的血液学毒性【13】。目前关于间断禁食与肿瘤放疗、化疗间的联合作用已经开展了大量II、III期临床试验研究，有关进展一直受到肿瘤营养学界的关注。 间断禁食因为不会给患者带来明显体重下降，并且干预时间较短，因此无论是患者依从性，还是实施过程都相对较容易，临床上容易开展。但对于年老体弱、血糖调节异常的患者，实施仍需谨慎。另外，禁食时间与放疗、化疗联合的时间窗等一系列问题均需要深入的研究证实。 2.3 生酮饮食 生酮饮食最早用于治疗癫痫发作，随着Warburg关于肿瘤细胞有氧糖酵解理论重新受到肿瘤研究者们的关注，生酮饮食在肿瘤领域的研究逐渐兴起。临床前基础研究多数结果支持生酮饮食具有抗癌效果的结论。Otto等【14】在观察生酮饮食与正常饮食对胃癌荷瘤小鼠模型的影响时发现，生酮饮食治疗组小鼠肿瘤生长更缓慢、肿瘤癌巢中坏死面积更多、微血管密度也相对更少；Allen等【15】在H292人肺癌小鼠移植瘤动物模型中发现，生酮饮食可以增加放疗疗效，并且不会导致明显体重下降，耐受性良好。另外，生酮饮食在头颈部肿瘤、前列腺癌、脑恶性肿瘤等研究中也均有阳性结果发现【16】。生酮饮食不仅可以抑制原发肿瘤生长，还可以抑制肿瘤远处转移，提高荷瘤小鼠生存期。 同样，目前生酮饮食临床研究的相关数据较少。Champ等【17】对53例世界卫生组织（WHO）Ⅲ、Ⅳ级的多形性脑胶质瘤患者进行回顾性分析发现，生酮饮食可以改善结局；2014年发表在《国际肿瘤学杂志》（Int J Oncol）上的一项研究结果显示，生酮饮食是安全可行的，但是对于复发的脑胶质瘤患者而言，单纯生酮饮食意义可能并不大，只有联合化疗、抗血管生成治疗或放疗等才能显示出最佳疗效【18】，具体原因尚不清楚。目前，很多关于生酮饮食与肿瘤的I、II期临床研究正在进行或准备开展中，临床应用生酮饮食治疗肿瘤证据并不充分。 由于生酮饮食干预后会导致尿酮体升高，因此这种节食方式干预的患者依从性比较好监测，而且生酮饮食不会导致体重下降，临床实施的可行性比限制热量摄入和间断禁食要好。但是，生酮饮食可能会出现胃肠道不适、恶心、呕吐、嗜睡、低血糖、高脂血症、肾结石、肾功能损害、骨质疏松等一系列急性或慢性并发症，需引起医生和患者重视。另外，生酮饮食中三大营养素的配方比例、与放化疗的最佳联合方式等尚需大规模前瞻性研究来证实。 3 节食抗肿瘤作用机制 节食抗肿瘤作用机制涉及细胞生长、增殖及其与代谢相关的信号通路。具体机制包括以下几个方面【8】：首先，节食可以降低血中IGF-1和血糖的水平，二者可以通过Akt或AMPK介导抑制mTOR信号通路，另外，节食可以通过降低血中的营养成分来降低血中胰岛素水平，进而通过IRS1/2和PI3K抑制mTOR信号通路，mTOR信号通路受抑制后可以降低肿瘤细胞生长与增殖，降低肿瘤组织血管生成，促进肿瘤细胞凋亡；其次，降低葡萄糖的摄入可以增加正常组织细胞线粒体的氧化呼吸，然而肿瘤细胞因为线粒体功能障碍，不能适应这种改变，最终导致细胞Bcl-2和胱天蛋白酶-9等凋亡相关基因表达增强，肿瘤细胞死亡增加；最后，如前所述，正常细胞和肿瘤细胞对节食后的耐受程度是不同的，正常组织节食后细胞内Akt、Ras以及促癌等相关基因表达下调，细胞处于一种静止状态，压力耐受性增加，对放疗、化疗等的治疗反应耐受力增加；而节食后肿瘤细胞Akt、Ras等基因表达上调，细胞分裂、增殖和凋亡增加，对细胞毒性治疗的反应也相对敏感。具体机制见图2。
4 总结 肿瘤是一种代谢性疾病，肿瘤的发生、发展需要不断的能量摄入，因此，通过限制饮食摄入来控制治疗理论上是可行的。而且，临床前的基础研究结果大部分支持节食可以抑制肿瘤发生、发展的结论。但是，目前节食抗肿瘤的临床研究数据较少，很多问题仍不十分清楚，比如应该给患者选择何种节食方式、节食比例应该控制在什么水平、节食会带来什么样的副作用、节食应该与传统的哪种治疗方式联合以及联合的最佳时机是什么等，以上问题都需要进一步研究探索。目前是否主张患者采取节食抗肿瘤的治疗方式尚存在争议，仍需大规模、多中心临床试验研究来寻求进一步的证据。 参考文献
原文参见：肿瘤代谢与营养电子杂志. 2016;3(3):131-134. |
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