【原】鱼油脂肪乳用于重症急性胰腺炎

陈建，左丽婷，张海蓉

昆明医科大学第一附属医院

　　重症急性胰腺炎（SAP）的患病率呈逐年上升，病死率高，严重威胁着患者的生命。近年来，免疫营养在SAP的治疗中成为研究热点，其中免疫营养中的鱼油脂肪乳作为一种新型的脂肪乳剂，既能为机体提供营养、调节代谢，又能抑制炎性反应、降低氧化应激、调节免疫和信号转导、保护各重要器官，能有效地抑制全身炎症反应综合征（SIRS）向多器官功能障碍综合征（MODS）发展，改善患者的结局。

通讯作者：张海蓉（[e-mail]）

原文参见：肠外与肠内营养. 2017;24(3):181-185,188.

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　　重症急性胰腺炎（SAP）是一种常见的急腹症，病死率高达21.1%【1】。其病情凶险，早期即释放大量胰酶，引起局部胰腺坏死，进而累及全身的炎性疾病，导致全身炎症反应综合征（SIRS）发生。而过度的炎性反应可导致机体免疫功能低下，器官功能受损，感染等并发症明显增高。因此，在SAP患者早期，适当地控制机体炎性反应，能减轻免疫功能和器官功能的损害。在SAP的治疗上，营养支持是重要环节，随着免疫营养学的进展，重症患者营养支持的目标已不仅仅是满足营养需求，更主要的是抑制炎症和调节免疫，以作为疾病治疗的“药物”应用【2】。而鱼油脂肪乳不仅可为机体提供能量，而且还可以调节机体的炎性反应和免疫功能【3】，因而，鱼油脂肪乳可作为治疗SAP的新方向。以下就鱼油脂肪乳在SAP治疗的研究进展作一综述。

　　1　鱼油脂肪乳的概况

　　脂肪乳注射液自Schuberth和Wretlind于1961年成功发明以来（编者按：Schuberth O, Wretlind A. Experiences with intravenous fat emulsions. Langenbecks Arch Klin Chir Ver Dtsch Z Chir. 1957;287:486-489. DOI: 10.1007/BF02444889），受到医学界广泛重视，并在世界范围内普遍应用。作为主要的能量物质，其特点具有等渗，能提供高热量并能供给人体内不能合成的必需脂肪酸，在人体中具有调节氮和维持血糖浓度的作用，且脂肪氧化供能无需胰岛素的参与。其中鱼油脂肪乳应用最广泛也最有价值。

　　鱼油脂肪乳也常称为ω-3鱼油脂肪乳，其脂肪成分为多不饱和脂肪酸（PUFA），能通过多种分子机制调节机体炎症和免疫功能。PUFA是指含有2个或2个以上不饱和双键的长链脂肪酸。根据从甲基端起第一个不饱和双键所联结的碳原子在碳链中的位置不同，将PUFA分为ω-3、ω-6和ω-9等系列。其中ω-3PUFA与人类健康最为密切，其主要来自于深海鱼油，主要成分有α-亚麻酸、二十碳五烯酸（EPA）和二十二碳六烯酸（DHA）。研究表明，EPA和DHA具有良好的炎性反应调节作用。人体不能合成α-亚麻酸和亚油酸，其分别属于ω-3族和ω-6族不饱和脂肪酸，都必需由食物供给。20世纪80年代的基础研究发现，EPA与DHA的缺乏将会导致ω-3与ω-6脂肪酸的比例失衡，从而导致患者免疫功能出现障碍【4-5】。而补充鱼油能够调节ω-3与ω-6PUFA的比例，进而能调节炎症反应和免疫功能。富含ω-3PUFA的ω-3鱼油脂肪乳已被证实在急性胰腺炎（AP）患者治疗上具有显著疗效【6】，并能显著缩短重症患者的住院时间，相对于传统的脂肪乳，初步显示出了其在重症患者营养疗法中的优越性。

　　2　鱼油脂肪乳治疗SAP的作用机制

　　SAP患病机制有很多，主要包括胰酶异常激活、自身消化理论、细胞因子的级联瀑布学说和内毒素血症等，这些理论都表明SAP的患病机制较复杂，是多因素参与的病理生理过程【7】。近年来有研究发现，鱼油脂肪乳特有的抗炎和免疫调节作用【8】，受到越来越多学者的青睐。其在治疗SAP中的主要机制为：①调节代谢；②抑制炎症反应；③减轻氧化应激；④调节免疫功能；⑤调节信号转导；⑥保护器官功能【9-12】。其能明显减少SAP的并发症和缩短住院时间。

　　2.1　调节SAP患者的代谢

　　SAP为十分凶险的全身消耗性疾病，多表现为高分解和低合成代谢状态，能量消耗较基础值升高约50%【13】。其代谢紊乱将会导致患者并发症的发生，从而增加病死率。鱼油脂肪乳不仅能够提供能量，而且还能调节SAP患者的代谢。

　　2.1.1　鱼油脂肪乳与SAP患者的糖代谢

　　SAP患者常出现应激性高血糖，其原因是胰岛B细胞功能受损，使胰岛素分泌减少，合并应激状态下存在胰岛素抵抗，从而使糖耐量下降【14】，且影响糖的利用。Joseph等【15】研究表明，高血糖可对应激状态的机体有较强的免疫抑制，并能增加感染发生率，从而加重SAP患者的病情。因此，控制好血糖对SAP患者的结局显得尤为重要。Wichmann等【16】研究发现，鱼油脂肪乳可通过影响β细胞功能和调节内源性葡萄糖的生成，降低外周组织胰岛素受体抵抗的作用，而降低血糖。同样，吴海福等【17】在研究脂肪乳对急性坏死性胰腺炎患者影响的前瞻性研究中证实了脂肪乳能够较好地控制血糖。因此，鱼油脂肪乳能够在SAP病程中良好地控制血糖，减少并发症。

　　2.1.2　鱼油脂肪乳与SAP患者的脂代谢

　　SAP发生时机体常处于应激状态，促使游离脂肪酸（FFA）增加，导致胰腺腺泡细胞和毛细血管损伤。同时，大量游离的FFA也会诱发酸中毒、激活胰蛋白酶原，加重胰腺自身消化【18】，加重胰腺损伤。可见，SAP患者存在着脂质代谢紊乱。有研究发现，鱼油脂肪乳中的α-亚麻酸具有显著降低血清总胆固醇、甘油三酯和低密度脂蛋白胆固醇（LDLC）的作用【19】。但其在SAP患者中是否能降低血脂而不加重SAP的病情，仍存在着争议。Wang等【20】认为，SAP患者本身存在脂质代谢障碍，而输注脂肪乳可导致甘油三酯增多，可能会加重病情。Hegazi等【21】发现，部分SAP患者存在脂肪廓清受损，输入脂肪乳后可导致脂肪超载综合征，表现出高脂血症、发热、贫血、肝脾肿大和血小板减少等征象。而Silberman等【22】对11例AP患者行全肠外营养，每天输注150～350g脂肪乳，并未发现AP患者出现高脂血症而使病情恶化。邢俊玲等【23】对30例SAP患者在传统基础治疗基础上应用ω-3鱼油脂肪乳，5d后有25例患者血脂明显下降。虽存在着争议，但临床上除高脂血症胰腺炎外，脂肪乳剂并非禁忌，但使用时需根据患者的病情动态监测甘油三酯水平。

　　2.1.3　鱼油脂肪乳与SAP患者的蛋白质代谢

　　SAP时机体常处于高分解状态，蛋白质代谢出现紊乱，其消耗大约为静息时的1.5倍【24】。高分解状态可促使骨骼肌肉组织大量消耗，而出现低蛋白质血症。研究发现，血白蛋白＜25g/L时，患者并发症的发生率常增加10倍以上【25】。邢俊玲等【23】研究发现，ω-3鱼油脂肪乳能够在SAP治疗中改善负氮平衡，促进蛋白质合成。这在牛高华等【26】的临床研究中亦得到证实。

　　2.2　抑制炎性反应

　　SAP本质是全身炎症反应，因此，保持机体的炎性平衡与内环境稳定成为SAP治疗的关键。鱼油脂肪乳抑制炎性反应的机制主要为：①ω-3鱼油脂肪乳中的EPA和DHA通过竞争环氧化酶（COX-1、2）及脂质过氧化酶（LPO）途径减少来源于花生四烯酸的炎性递质【27】。②ω-3鱼油脂肪乳可通过影响细胞膜的完整性、稳定性和流动性减少细胞因子的产生和释放，从而抑制炎症过度发展【28】。研究表明，肿瘤坏死因子（TNF）-α在机体的炎症反应中起“扳机”样作用，可诱导细胞因子和炎性递质大量释放而加重SAP【29】。Flock等【30】研究证实，ω-3PUFA能通过EPA竞争结合环氧化酶，从而抑制PGE2诱导产生TNF-α。Sungurtekin等【31】的临床研究证实，ω-3PUFA可显著降低促炎因子TNF-α、IL（白介素）-1和IL-6水平，从而达到抗炎作用。另外，李迪等【32】将SAP患者分为常规治疗＋ω-3鱼油脂肪乳的研究组和常规治疗＋等渗盐水的对照组，结果显示，对照组TNF-α、降钙素原、C反应蛋白、IL-6等数值及APACHEⅡ评分明显高于研究组，从而证实ω-3鱼油脂肪乳能够明显地降低SAP炎性递质的产生。因此，可初步得出鱼油脂肪乳能够抑制炎性递质的生成，从而改善患者结局的结论。

　　2.3　降低氧化应激反应

　　多项研究表明，氧化应激在SAP的发生和发展过程中发挥了重要的作用。Siriwardena和Armstrong等【33-34】发现，氧化应激能抑制胰腺细胞分泌、激活细胞内蛋白酶和促进应激因子释放，最终引起胰腺细胞发生凋亡和器官功能障碍。亦有研究发现，SAP病程中产生大量OFR，而OFR中含有未成对的电子，极不稳定且具有高反应性，可攻击细胞膜上的不饱和磷脂的双键而形成脂质过氧化物，最终降低细胞膜的结构稳定性，从而引起胰酶及溶酶体等细胞内容物的释放，加重胰腺的自我消化【34-35】。研究证实ω-3鱼油脂肪乳中含有大量的不饱和脂肪酸，其能降低氧化应激反应，提高机体抗氧化防御能力，从而减轻炎症反应导致的组织损伤【36】。Lasztity等【37】研究发现，接受过鱼油脂肪乳的AP患者，血脂中ω-3∶ω-6的比值及超氧化物歧化酶（SOD）活性显著升高，表明ω-3PUFA可以改善机体抗氧化防御系统，减轻大量OFR造成的损害。Lee等【38】在研究ω-3PUFA降低脂质过氧化的实验中亦证实，ω-3PUFA能够对抗大量OFR的产生，降低炎性反应而改善机体的抗氧化防御系统。Kooshki等【39】也得出同样的结论。

　　2.4　调节免疫功能

　　鱼油脂肪乳作为一种有效的免疫调理制剂，具有调节机体免疫反应、改善细胞免疫状态的作用【40-41】。国内一项荟萃分析显示，对脓毒症的患者给予ω-3PUFA可调节免疫功能，减轻炎症反应【42】。在鱼油脂肪乳对调节机体免疫的机制研究中，目前在学界大致持有几种观点：①鱼油脂肪乳中的EPA和DHA可改变T淋巴细胞膜磷脂成分和细胞功能，增加细胞膜的稳定性，进而影响细胞免疫功能【43】。②ω-3PUFA能通过表达细胞因子、黏附分子和分化抗原，产生抗体，促进淋巴细胞增殖，增强抗原呈递细胞功能和自然杀伤细胞的细胞毒性来提高机体的免疫功能【44】。③ω-3PUFA能够改变内环境使受体蛋白转移到非功能区域，从而生成免疫调控效应【45】。⑤ω-3PUFA可通过调节树突细胞下调免疫应答、降低抗原呈递和处理能力而发挥免疫作用【46】。虽然机制不明，但鱼油脂肪乳能改善SAP患者的免疫功能已被研究者所证实。唐碧波等【47】在研究中发现，ω-3鱼油脂肪乳能够增加CD4/CD8细胞的比例，其中CD4/CD8细胞比例与其免疫功能有关，上调其比值可增强免疫【48】，故证实了鱼油脂肪乳能够增强SAP的免疫功能，改善结局。目前，鱼油对SAP炎症反应的免疫调节机制尚不明确，有待进一步深入研究。

　　2.5　调节信号转导

　　研究发现，ω-3PUFA能够抑制核因子-κB（NF-κB）信号通路，而明显降低促炎因子IL-6、IL-1β和TNF-α的水平，从而减轻炎性反应【49】。NF-κB是一类核转录因子，目前普遍认为NF-κB的活化是AP发生和发展的关键环节，其中TNF-α、IL-1和IL-6等炎性因子的启动子都有NF-κB的结合位点。由此可见，这些炎性因子在基因水平上受到NF-κB的调控【50】。故抑制NF-κB的活化将有利于控制SAP的进展。Calder等【51】发现，鱼油脂肪乳中的EPA和DHA能降低IκB磷酸化来降低NF-κB的激活，进而抑制一系列炎症介质的释放。张勇等【52】的实验结果发现，SAP组大鼠的NF-κB值及胰腺病理评分明显高于SAP＋ω-3PUFA组，可见，鱼油脂肪乳能够明显抑制NF-κB介导的炎症反应。近年来，有研究证实，鱼油脂肪乳抑制NF-κB信号通路的机制主要为：①活化过氧化物酶体增殖物激活受体作用于NF-κB防止核易位；②干扰通过TLR-4参与活化NF-κB的早期膜事件；③通过G蛋白偶联受体120启动抗炎级联反应来抑制NF-κB的活化【53】。

　　2.6　保护器官功能

　　SAP为胰腺坏死和出血的炎性反应，易诱发SIRS，从而致肺、肾、肝、肠道等多器官功能障碍（MODS），其病情危急且发展快，若不积极治疗常导致死亡。研究发现，鱼油脂肪乳特有的抗炎和免疫调节作用能够抑制SIRS向MODS方向发展【54】。实验研究表明，ω-3鱼油脂肪乳可以改善肝功能【55】。Zhu等【56】报道，肝移植术后补充ω-3鱼油脂肪乳，肝功能指标明显改善，加速了患者术后的康复。Masoud等【57】在一项随机双盲研究中发现，ω-3鱼油脂肪乳能够改善ARDS的氧合指数和减少呼吸机的使用时间。而Grau等【58】发现，鱼油脂肪乳不能改善ARDS的氧合及呼吸机的使用时间，因此，鱼油脂肪乳能否起到保护器官的作用，目前学界还存在争议，还需进一步证实。

　　3　应用方法

　　最近的研究表明，对于SAP的治疗，早期肠内营养比肠外营养更有优势，其能明显改善患者的结局【59】。但对于ω-3鱼油脂肪乳在治疗SAP时则不然，肠外营养更优于肠内营养。Lei等【60】报道，对AP患者的治疗，鱼油脂肪乳行肠外营养比行肠内营养更能减少感染等并发症的发生。Petrov等【61】亦报道，肠内给予ω-3PUFA对AP的结局无改善作用。因此，可初步得出鱼油脂肪乳的肠外营养途径优于肠内营养途径的结论。目前，鱼油脂肪乳剂主要有以下三种：尤文（Omegaven）、力保鱼优（Lipoplus）和合文（SMOFLipid）。尤文含有10%鱼油，力保鱼优含有50%中链甘油三酯、40%大豆油和10%鱼油，合文含有30%中链甘油三酯、30%大豆油、25%橄榄油、15%鱼油，临床上应用较多的是尤文鱼油脂肪乳。目前，欧洲肠外肠内营养学会推荐肠外途径摄入脂肪乳的安全剂量为0.7～1.5g/kg，而鱼油摄入的具体剂量相关报道较少。Heller等【62】经过临床研究发现，鱼油合适剂量大致为0.1～0.2g/kg/d，从而使ω-3/ω-6PUFA约为1∶4，符合ω-3PUFA与ω-6PUFA在1∶2和1∶4的最佳抗炎效果范围。根据现有实验显示，鱼油输注的量不可超过0.05g/kg，否则血清甘油三酯会大幅度升高而出现脂肪超负荷，表现高脂血症、发热、贫血、肝脾肿大、血小板减少等征象【21】。因此，在输注期间应注意输注的速度，并保持输注期间血清甘油三酯浓度不应超过3mmol/L。此实验并非表明鱼油脂肪乳为SAP的禁忌，但使用时要根据患者的病情，动态监测甘油三酯水平。

　　4　结语

　　ω-3鱼油脂肪乳不仅能为机体提供能量、调节代谢，而且还可以通过调节氧化应激、信号转导调节机体的炎性反应和免疫功能，从而达到保护器官的作用。其在SAP治疗过程中的作用机制复杂，且学界对ω-3PUFA在SAP患者治疗中的具体作用机制还存在些争论，需更多的实验来探索其机制。ω-3鱼油脂肪乳剂应用简单，对SAP患者疗效确切，能够明显改善其结局，但在肠外营养中的应用时机选择、量效关系、疗程等中，还需大量临床研究来证实。

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