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《中华消化杂志》 2018年7月第38卷第7期 内镜下精准食管胃静脉曲张断流术和传统组织胶注射术的前瞻性研究 曹传坤,孔德润,吴凯,王佐,肖婷 【232000安徽省,淮南东方医院集团凤凰医院消化内科(曹传坤、肖婷);安徽医科大学第一附属医院消化内科(孔德润);淮南东方医院集团总院消化内科(吴凯、王佐)】 编者按 内镜下精准食管胃静脉曲张断流术(endoscopic selective variesde vascularization,ESVD),是通过选择食管胃静脉曲张(gastroesophageal varices,GOV)的来源和去路血管,应用组织胶进行精确封堵,从而达到即时止血或最大程度预防出血的一种内镜治疗方法。尽管ESVD具有较强的理论基础并已在国内多家医院开展,但国内外杂志罕见相关学术论文。该文采用前瞻性研究方法,一组采用组织胶“三明治夹心法”的传统治疗方法,另一组采用改良“三明治夹心法”ESVD治疗方法,术后随访3个月发现ESVD能有效改善或消除GOV,具有操作简便、疗效好、并发症少、治疗次数少、住院时间短、住院费用少等优点,既可用于GOV二级预防,也可用于急诊止血。但该研究也存在一些不足之处,该文尽管采用前瞻性研究方法,但非多家医院多中心研究,传统治疗与ESVD均由同一团队医师操作,研究结果可能存在人为偏倚;传统治疗组应该采用目前国内广泛应用的“三明治夹心法”(聚桂醇组织胶聚桂醇)而非碘油组织胶碘油;该研究中GOV1型最为常见,应该将该型单独列出进行结果分析;由于病例数较少,随访时间较短,ESVD远期的疗效、复发率、再出血率和预后改善等还需更多的临床观察来进一步证实。 摘要: 目的:评价内镜下精准食管胃静脉曲张断流术(ESVD)的临床疗效和安全性。 方法:选择2015年11月至2017年7月安徽医科大学第一附属医院282例肝硬化伴食管胃静脉曲张行内镜下治疗的患者,分为传统治疗组102例和精准治疗组180例。传统治疗组采用组织胶“三明治夹心法”(碘油+组织胶+碘油)治疗,精准治疗组采用改良“三明治夹心法”(聚桂醇+组织胶+0.9%氯化钠溶液)行ESVD。术后随访3个月,比较两组治疗后的显效率、有效率、改善率,以及再出血率和并发症发生情况。采用狋检验、卡方检验或秩和检验进行组间比较。 结果:术后1个月,传统治疗组和精准治疗组显效率、有效率分别为46.1%(47/102)、20.6%(21/102)和67.8%(122/180)、30.0%(54/180),两组显效率、有效率差异有统计学意义(Z=-5.428,双侧P<0.05)。精准治疗组改善率高于传统治疗组[97.8%(176/180)比66.7%(68/102)],差异有统计学意义(χ2=54.048,P<0.05)。术后2周和3个月,传统治疗组再出血率均高于精准治疗组[分别为10.8%(11/102)比3.3%(6/180),21.6%(22/102)比7.2%(13/180)],差异均有统计学意义(χ2=6.380、12.327,P均<0.05)。两组均无严重并发症发生,精准治疗组和传统治疗组总体并发症发生率[37.8%(68/180)比30.4%(31/102)]比较差异无统计学意义(χ2=1.559,P=0.212)。 结论:ESVD的疗效和安全性较好,值得进一步研究。 关键词: 肝硬化;食管和胃静脉曲张;内镜下精准食管胃静脉曲张断流术 文献编号: DOI:10.3760/cma.j.issn.0254-1432.2018.07.009 食管胃静脉曲张破裂出血(esophagogastric varices bleeding,EVB)是肝硬化常见的严重并发症,病情凶险,病死率高,临床上控制静脉曲张急性出血、预防出血及再出血非常重要。随着内镜诊疗技术的不断发展,内镜下硬化剂注射术、内镜下曲张静脉套扎术和组织胶注射术对食管胃静脉曲张(gastroesophageal varices,GOV)有良好的疗效,近20年已成为GOV的一线治疗方法。GOV内镜下治疗如何精准断流、提高疗效、减少并发症、降低再出血率、降低病死率是临床一直研究的问题。根据印度Sarin等[1]提出的分型方法,将胃静脉曲张分为GOV和孤立的胃静脉曲张(isolated gastric varices,IGV)两类。依据胃静脉曲张与食管静脉曲张的关系及在胃内的定位,GOV分为GOV1型和GOV2型:GOV1型更常见,为连续的食管曲张静脉沿胃小弯延伸至贲门以下2～5cm,曲张静脉比直;GOV2型表现为曲张静脉沿胃大弯延伸并超过贲门,血管更长、更迂曲,或呈结节样隆起性改变。IGV分为IGV1型和IGV2型:IGV1型为孤立的胃静脉曲张,大多位于胃底部,IGV2型为孤立的胃静脉曲张,位于胃体、胃窦或幽门周围。为评估内镜下精准食管胃静脉曲张断流术(endoscopic selective varices devascularization,ESVD)的疗效,本研究从肝硬化伴EVB病例中筛选出GOV1型、GOV2型、IGV1型患者进行前瞻性研究,比较传统治疗与精准治疗静脉曲张的疗效、再出血率和并发症发生情况。 1 对象与方法 1.1 研究对象 纳入2015年11月至2017年7月于安徽医科大学第一附属医院消化内科及感染科行内镜下治疗的282例EVB患者,按治疗方法不同分为传统治疗组102例和精准治疗组180例。纳入标准:①符合2011年《肝硬化腹水的中西医结合诊疗共识意见》中的肝硬化和门静脉高压的诊断标准[2];②GOV1型、GOV2型,以及IGV1型静脉曲张;③既往或近期有EVB史。排除标准:①既往接受过静脉曲张相关内镜、介入、外科手术等治疗;②合并非肝脏恶性肿瘤、呼吸功能衰竭、心力衰竭,或不能配合治疗;③拒绝行内镜下治疗。在充分沟通了解的基础上,根据患者及其家属的意愿,选择其中1种治疗方法。本研究通过安徽医科大学第一附属医院伦理委员会审核批准(2006011),所有治疗和检测均得到患者及其家属签署的知情同意书。 1.2 主要仪器和材料 GIF-XQ260型电子胃镜为日本Olympus公司产品,23G注射针和6环套扎器为美国COOK公司生产,硬化剂使用陕西天宇有限公司生产的聚桂醇注射液(10mL/支),组织胶使用德国贝朗公司生产的2-氰基丙烯酸正丁酯(0.5mL/支),碘化油(10mL/支)为法国Guerbet公司生产。 1.3 治疗方法 术前常规给予对症支持治疗,贫血较重者予输血治疗。通过生物化学检查、影像学检查(腹部多普勒超声、多排螺旋CT检查等)、Child-Pugh分级标准和终末期肝病模型(model for end-stage liver disease,MELD)评分系统评估肝脏储备功能。通过门静脉计算机断层扫描血管造影(computer tomography angiography,CTA)检查评估门静脉血管及侧支循环血管的走行和分布,对胃静脉曲张分流状态进行评估。术前行胃镜检查,并规划内镜治疗方法、注射点。内镜治疗前禁食8h,签署知情同意书,储备手术用血,准备好三腔二囊管等,建立静脉通道,并监测血压、心率和指脉氧饱和度。内镜治疗后注意监测生命体征,观察有无出血、腹痛、胸痛、吞咽困难、发热等;禁食24h,流质饮食1周,给予降门静脉压力、抑酸、预防感染、营养支持等治疗,指导患者定期复查,根据静脉曲张改善情况决定是否再次行内镜下治疗。 传统治疗组采用传统的“三明治夹心法”(碘油-组织胶-碘油)。进镜前于内镜活组织检查孔道内注射碘化油1～2mL,注射针预充碘化油,以防止组织胶堵塞内镜管道和注射针。术中常选择胃底呈团状或直径最大的最明显的曲张静脉作为靶静脉,向静脉快速注入组织胶0.5～2.0mL,再注入碘化油1mL,将注射针管内残留的组织胶推入静脉,迅速退针。根据病情需要,可重复上述步骤进行第2点的组织胶注射。一般每次注射1～4点。传统治疗组部分患者在治疗胃静脉曲张的同时,对伴有食管静脉重度曲张者同时需要进行食管静脉曲张硬化剂注射或套扎治疗。 精准治疗组根据门静脉CTA及胃镜下曲张静脉走行或辅助金属夹、超声内镜,在胃黏膜内用穿刺针寻找血管来源支,选择血管来源支作为靶静脉,采用改良的“三明治夹心法”,快速向静脉内依次注射聚桂醇2～10mL、组织胶0.5～1.0mL、空气2.5mL、0.9%氯化钠溶液1～3mL。一般注射针加操作部的有效长度约1.5m,容量约1.2mL,将聚桂醇和组织胶注入血管后还有2.5mL空气注入注射针内,可使注射针内的组织胶一次性完全注射入静脉内。注射完毕后,针尖回撤,外鞘管轻压注射点3～5s后拔针,以防止组织胶外溢、阻塞内镜通道或影响视野。按需重复以上步骤进行第2点的注射。一般每次注射1～6点,也可进行更多点注射。 组织胶用量主要取决于静脉曲张的容积和内镜下分型[3]。一般胃曲张静脉需要组织胶1～4mL,每次增加量应为0.5～1.0mL,如果一次大量注射组织胶,可能引起异位栓塞。如果血管直径为10mm,首次组织胶注射量在2mL,可以有效阻断血流;血管直径为15mm,首次组织胶注射量为3.0mL,可以有效阻断血流。要完全阻断血流,必须在同一条静脉内2点或多点组织胶注射。需要注意的是组织胶必须注射入静脉内,因此注射组织胶前必须判断注射针是否在静脉内,可以回抽注射针观察有无回血,如果有回血则说明在静脉内。精准治疗组有11例患者辅助金属夹行静脉曲张精准断流。术前分析门静脉CTA成像,大致判断曲张静脉循血流方向出入口位置,术中再次根据胃曲张静脉走行预判血管来源支,预先放置数枚钛夹分别夹在出入口,阻断部分血流使曲张静脉略塌陷,后应用组织胶注射治疗。另有2例患者于超声内镜引导下行静脉曲张精准断流。利用超声内镜观察食管胃曲张静脉与周围交通支静脉、门静脉和奇静脉的血流状况,可准确测量曲张血管切面大小、血管间是否相通,寻找血管来源支,引导注射,实时监测血管闭塞情况。 1.4 静脉曲张分型和分级标准 由于IGV2型静脉曲张极少,本研究选取GOV1型、GOV2型、IGV1型,相当于令狐恩强[4]提出的LDRf(L为位置,D为直径,Rf为危险因素)分类方法中的Le,g型(曲张静脉位于食管和胃部)和Lgf型(曲张静脉位于胃底)静脉曲张。食管静脉曲张按食管静脉曲张形态、有无红色征和出血危险程度进行分级[5]。轻度为食管静脉曲张呈直线形或略有迂曲,无红色征;中度为食管静脉曲张呈直线形或略有迂曲,有红色征或食管静脉曲张呈蛇形迂曲隆起但无红色征;重度为食管静脉曲张呈蛇形迂曲隆起且有红色征或食管静脉曲张呈串珠状、结节状或瘤状(不论是否有红色征)。 1.5 疗效评估 随访截至曲张静脉基本消失、第2次内镜下治疗或死亡,共随访3个月。术后2周内观察近期再出血情况,术后1个月复查胃镜观察曲张静脉改善情况,3个月内观察再出血情况,术后及随访期内观察并发症发生情况。再出血为治疗后2周至3个月内发生呕血或黑便,经胃镜证实为EVB再出血。观察主要不良反应的发生情况,包括术后发热、胸腹部疼痛、吞咽困难、败血症、异位栓塞、穿孔等。 术后1个月复查胃镜观察疗效,内镜下曲张静脉特征的评估由消化内科副主任医师以上固定人员进行,参照《消化道静脉曲张及出血的内镜诊断和治疗规范试行方案(2009年)》[6]和相关研究的经验[7-9],设定疗效评估方法如下。显效:EGV食管曲张静脉形态变为中度以下,同时红色征消失,且胃底曲张静脉团变为条索状并缩小>50%;IGV者胃底曲张静脉团变为条索状并缩小>50%。有效:EGV食管曲张静脉形态变为中度以下,但红色征未消失或仅有红色征消失,且胃底曲张静脉团块缩小25%～50%;IGV者胃底曲张静脉团块缩小25%～50%。无效:除显效和有效外的其他情况均视为无效。改善:将显效和有效视为改善。 1.6 统计学方法 采用SPSS22.0软件对数据进行统计学分析。呈正态分布的计量资料以-x±s表示,组间比较采用狋检验;计数资料以例数和百分数表示,组间比较采用卡方检验;有序定性资料采用秩和检验进行组间比较。P<0.05为差异有统计学意义。 2 结果 2.1 基本特征 282例EVB患者中,男199例,女83例,年龄范围为23～81岁。肝硬化病因包括乙型肝炎164例,丙型肝炎29例,酒精性肝炎28例,自身免疫性肝炎11例,肝炎合并其他因素12例,不明原因38例。见表1,传统治疗组和精准治疗组患者的性别比、年龄、肝功能Child-Pugh分级、静脉分型、静脉曲张程度比较差异均无统计学意义(P均>0.05),基线资料具有可比性。 2.2 总体情况 传统治疗组和精准治疗组注射治疗后内镜下所见胃底静脉曲张均实变,术中均无不可控制出血。在行胃底组织胶注射治疗的同时,传统治疗组13例患者行食管静脉曲张套扎治疗,10例患者行食管静脉曲张硬化治疗。精准治疗组患者均于胃底找到曲张静脉来源支并行组织胶注射治疗,未同时行食管静脉曲张治疗。 2.3 精准治疗组GOV1型静脉曲张随访情况 精准治疗组GOV1型静脉曲张共154例,其显效率、有效率、无效率分别为71.4%(110/154)、27.3%(42/154)、1.3%(2/154),改善率为98.7%(152/154)。术后2周和3个月再出血率分别为2.6%(4/154)、6.5%(10/154)。所有患者均无败血症、异位栓塞、食管狭窄、消化道穿孔等严重并发症。术后常见并发症胸痛或上腹部不适、发热、吞咽困难或梗噎感的发生率分别为21.4%(33/154)、11.7%(18/154)、5.8%(9/154),总体并发症发生率为39.0%(60/154)。 2.4 胃镜下曲张静脉改善情况 传统治疗组显效率、有效率、无效率分别为46.1%(47/102)、20.6%(21/102)、33.3%(34/102),改善率为66.7%(68/102)。精准治疗组显效率、有效率、无效率分别为67.8%(122/180)、30.0%(54/180)、2.2%(4/180),改善率为97.8%(176/180)。两组EGV改善率比较差异有统计学意义(χ2=54.048,犘<0.05);两组EGV显效率、有效率比较经秩和检验发现差异有统计学意义(犣=-5.428,双侧犘<0.05)。见图1,EGV患者行精准断流治疗及其术后随访的内镜下显示,聚桂醇+组织胶精准断流治疗后,胃底曲张静脉明显实变,食管曲张静脉充盈聚桂醇,治疗1个月后复查食管胃曲张静脉基本消失。 2.5 再出血、并发症和死亡情况 术后2周和3个月,传统治疗组再出血率均高于精准治疗组[分别为10.8%(11/102)比3.3%(6/180),21.6%(22/102)比7.2%(13/180)],差异均有统计学意义(χ2=6.380、12.327,P均<0.05)。两组均无败血症、异位栓塞、食管狭窄、消化道穿孔等严重并发症。术后常见并发症有胸痛或上腹部不适,但是可以忍受,应用抑酸剂、黏膜保护剂等2～3d后可缓解。体温常为37.5～38.5℃,予抗菌药物及对症处理2～3d后退热。吞咽困难或梗噎感一般3～5d后可自行缓解。传统治疗组和精准治疗组胸痛或上腹部不适、发热、吞咽困难或梗噎感的发生率分别为17.6%(18/102)和20.0%(36/180)、7.8%(8/102)和12.2%(22/180)、4.9%(5/102)和5.6%(10/180),传统治疗组与精准治疗组的总体并发症发生率[30.4%(31/102)比37.8%(68/180)]比较差异无统计学意义(χ2=1.559,犘=0.212)。随访期内,精准治疗组死亡1例,死于肝功能衰竭,死亡原因不是消化道出血。 3 讨论 胃静脉曲张破裂出血与食管静脉曲张破裂出血均是肝硬化常见的并发症,病情凶险,出血量大,病死率高。门静脉高压患者胃静脉曲张的发生率为18%～78%[10],低于食管静脉曲张发生率,但一旦发生出血,往往出血量大且不易控制,病死率达10%～30%,胃静脉曲张在出血自动停止后的再出血率非常高,达35%～90%[11-12]。 内镜下组织胶注射是控制胃底静脉曲张急性出血的一线治疗方案,也是预防胃底静脉曲张出血的1级和2级预防方法。传统的治疗方法为“三明治夹心法”(碘油+组织胶+碘油),已取得较好的治疗效果。由于碘化油是一种栓塞剂,可通过胃肾分流道、脾肾分流道导致异位栓塞,相关研究中常有碘化油致异位栓塞的报道[13-14]。组织胶本身也存在不足,其致局部炎症和血管纤维化作用弱,胃静脉曲张不易闭塞,有研究表明首次治疗后静脉曲张闭塞率为51%,往往需要再次内镜治疗[15]。 ESVD是一种新的内镜治疗方法,通过精准探寻并阻断曲张静脉来源支治疗EGV。按照李坪[16]静脉曲张内镜下分型,将EGV分为静脉回流上行类、静脉回流下行类、静脉回流上下行类、静脉回流无路类,根据分型不同予相应的精准治疗。 ESVD的核心是选择曲张静脉来源支精准断流。来源支血管即血管从胃食管腔外进入腔内的起始部分血管,来源支是否充分闭塞是EGV治疗后是否复发和再出血的重要原因。根据门静脉CTA和胃镜下曲张静脉走行,同时可以辅助金属夹、超声内镜,在胃黏膜内用穿刺针寻找血管来源支,选择血管来源支作为靶静脉。胃静脉曲张GOV1型往往不合并胃肾、脾肾分流支或分流支较细小,可直接在血管来源支予精准断流治疗。胃静脉曲张GOV2型和IGV1型往往合并较粗大胃肾、脾肾分流支,为了更精准、更精细地在血管来源支断流,可以辅助金属夹夹闭胃内曲张静脉的起始段阻断血流后再进行组织胶注射。施言等[17]研究显示,内镜下金属夹联合组织胶注射可用于预防、治疗GOV2型胃底静脉曲张,提高治疗效果,减少并发症发生。Li等[18]研究指出,内镜下辅助金属夹组织胶注射应用于分流道较大的胃底静脉曲张,效果显著。金属夹辅助下组织胶注射具有以下优势:循曲张静脉血流方向应用金属夹夹闭血管两端可有效阻断部分血流,使血管塌陷萎缩,有利于寻找血管来源支,也有利于准确估计曲张静脉的直径大小,达到显著减少组织胶用量、减少组织胶流失的作用,并大大降低异位栓塞发生风险。因为预先在曲张静脉两端放置金属夹,阻断曲张静脉的源头血流,在组织胶注射过程中,拔针发生大出血风险降低;金属夹平均留置时间为5周以上,组织胶注射术后,即使出现排胶,也会显著降低排胶出血的风险。同时,胃静脉曲张GOV2型和IGV1型也可在超声内镜引导下进行组织胶注射。辅助超声内镜可准确测得曲张血管切面大小、血管间是否相通,精确寻找血管来源支,引导注射,实时监测血管闭塞情况,减少组织胶用量。Romero-Castro等[19-20]和Fujii-Lau等[21]在超声内镜引导下注射组织胶治疗胃底静脉曲张患者,注射部位选择在胃底曲张静脉与穿通支连接部位,结果显示该方法安全、有效,无术中和术后并发症。多项研究表明,超声内镜引导可更准确地将组织胶注射至曲张静脉内,使胃底曲张静脉充分填塞,并有效评估治疗后的闭塞情况,较传统方法可以降低并发症,降低再出血,提高生存率[22-24]。由于超声内镜引导组织胶注射治疗静脉曲张技术要求高、操作费时,目前国内开展得并不多。 ESVD采用的注射技术是聚桂醇+组织胶。由于去掉了碘化油的成分,避免了碘化油导致异位栓塞的风险。治疗时可见胃底静脉明显实变、萎缩,由于是在血管来源支注射,食管静脉可见聚桂醇充盈,呈灰白色,血流中断,较治疗前血管萎缩。聚桂醇为常用硬化剂,能被人体所吸收,引起血管内皮组织炎症反应,使血管内皮损坏形成血栓,从而阻塞血管产生止血效果[25]。同时聚桂醇可使黏膜表层及深层的曲张静脉逐渐减轻或闭塞,有效消退曲张静脉,从而降低静脉曲张复发率和再出血率[26]。由于胃底静脉曲张团较粗大,静脉内压力高,注射硬化剂起效慢,拔针时常出现喷血或涌血,且硬化剂注射常可引起静脉曲张瘤体产生大溃疡,甚至会突发破裂大出血导致死亡,故一般认为单纯硬化剂注射不适合治疗胃静脉曲张[20]。组织胶遇到血液快速固化,可有效封堵曲张静脉和注射针孔,避免和减少即时注射针孔出血率,同时可以使聚桂醇停留在血管内,降低异位栓塞的发生率[27]。聚桂醇又可以加速硬化速度,充分闭塞血管,降低随后注入血管的组织胶漂移引起的异位栓塞,同时可以减少组织胶的用量,加快排胶速度,降低组织胶脱胶时再出血的发生率[28]。史绯等[29]采用内镜下组织胶联合硬化剂注射的方法治疗瘤状IGV1型胃静脉曲张,结果显示该方法可控制急性出血,缩小及消除曲张静脉瘤体,减少再出血率。吴云林和吴巍[27]提倡硬化剂联合组织胶治疗胃静脉曲张,认为该方法能使两种药物扬长避短,发挥更好的治疗效果。边芬等[30]研究发现,改良三明治疗法在改善静脉曲张和胃底静脉曲张复发出血方面优于传统治疗,并能较好地消退及缓解静脉曲张。 ESVD较传统组织胶注射治疗方法有以下优势:①血管来源支精准断流,在胃底贲门治疗胃内曲张静脉的同时也治疗了食管曲张静脉,避免了在食管内过多的操作;②血管来源支精准断流,治疗更彻底,可提高疗效和静脉曲张改善率,降低静脉曲张复发率和再出血率。李坪等[31]研究表明,ESVD一次性治疗食管胃通型静脉曲张GOV1型和GOV2型是安全的,其一次性治疗后静脉曲张消除率约33.3%。ESVD可减少患者内镜治疗的次数,缓解患者的痛苦和恐惧心理,节约医疗费用和医疗资源。 本研究将ESVD与传统治疗方法进行比较,着重探讨胃静脉曲张行ESVD的疗效和安全性。治疗后1个月两组静脉曲张的改善率、显效率、有效率比较差异均有统计学意义(犘均<0.05),且精准治疗组显效率高,其中部分患者通过一次精准治疗后静脉曲张即可达到消失或基本消失。治疗后2周和3个月内,传统治疗组再出血率高于精准治疗组,两组术后并发症总体发生率差异无统计学意义,所见并发症大多轻微,对症治疗后好转。由于传统治疗方法往往不是在血管来源支进行治疗,常需要联合、序贯硬化或套扎治疗,而精准治疗是在血管来源支进行治疗,一般不需要联合治疗,本研究中精准治疗组无联合食管静脉曲张套扎或硬化治疗。 综上所述,内镜下聚桂醇联合组织胶注射的ESVD能有效改善并消除EGV,相比传统治疗,其具有操作简便、疗效好、并发症少、治疗次数少、住院时间短、住院费用少等优点,既可以用于胃静脉曲张,也可用于食管静脉曲张,既可以用于2级预防,也可用于急诊止血。安徽医科大学第一附属医院从2015年11月逐步开展ESVD,效果良好。由于本研究病例数较少,随访时间尚短,该方法远期的疗效、再出血率、复发率和病死率等还需更多的临床病例来进一步观察和验证。
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