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吡非尼酮在1974年由Marnac有限公司(TX，USA)的SolomonBMargolin发现。在日本，吡非尼酮被归类为孤儿药物，并发动临床实验，研究其作为一种医治IPF的新药的或许性。2008年吡非尼酮在日本获准用于IPF的医治，2008年2月欧盟药品办理局主张欧盟各国答应吡非尼酮上市。目前，吡非尼酮没有获得美国FDA的同意用于IPF的医治。本月早些时候，虽然专家小组以9：3的投票成果同意吡非尼酮上市，但FDA仍表示需求更多实验依据才干正式同意吡非尼酮。
根本介绍 吡非尼酮(5甲基1苯基2 -(1 H)吡啶酮)是一种口服生物可利用的人工组成分子，分子式为C12H11NO，分子量185.22, 为白色或淡黄色结晶性粉末[1]. 在体外，它对转化生长因子(TGF) β和肿瘤坏死因子(TNF)α的活性有调节效果，在肺纤维化动物模型，它能按捺成纤维细胞增殖和胶原组成，减少细胞和安排的纤维化标记物[2]. 不良反响 (1)胃肠道反响：厌恶，消化不良，吐逆，厌食 (2)皮肤疾病：光过敏，呈现皮疹 (3)或许呈现肝功用损害：随天门冬氨酸基搬运酶(AST)，丙氨酸氨基搬运酶(ALT)等的升高而呈现肝功用损害，甚至有或许发生肝功用衰竭，要定时查看肝功。 (4)神经系统：嗜睡，晕眩，行走不稳感。 忌讳 (1)对本品任何成分过敏的患者禁用 (2)中毒肝病患者禁用 (3)妊娠及哺乳期患者禁用 (4)有严峻肾功用障碍或需求透析患者禁用 (5)需求服用氟伏沙明者(一种医治抑郁症或许强迫性精神障碍的药物) 注意事项 (1)在本品的临床实验中发现本品能够改进轻到中度特异性肺纤维化患者的肺功用目标，但是没有发现本品能够逆转肺纤维化，故重度特异性肺纤维化患者运用本品或许无法受益。 (2)本品或许导致严峻的光敏反响，长时刻暴露在光线下，有导致皮肤癌的或许。运用时要事前对患者进行详细说明。应运用防晒霜，尽量防止暴露触摸紫外线，如呈现皮疹，瘙痒，及时联系医师。 (3)尽量防止合并运用其他药物，如四环素抗生素类药物(多西环素)等，因其可添加光敏反响的机率。 (4)运用本品会发生嗜睡.头晕等相关情况，因而运用本药的患者不要驾车或许从事危险的机械操作。 (5)因为肝功用的损害可引起ALT,AST等的升高和黄疸，服用本品期间要进行定时的肝功用查看 (6)因为胶囊配方中有乳糖成分，主张糖尿病患者服用前咨询医师。 (7)动物实验标明本品能透过血脑屏障，主张发生性脑部疾病患者(局灶性兴奋或发生性睡觉)服药前咨询医师。 (8)吸烟可减低本品效果。 (9)服药期间请勿服用葡萄柚汁，可干扰吡非尼酮的效果。 孕妇及哺乳期妇女用药 1 不引荐孕妇及或许怀孕的妇女运用本品，因没有清楚本品对未出世婴儿的风险。在大鼠实验中，确认呈现时怀孕周期延伸或导致出世率下降，并有向婴儿搬运的现象。另外，在兔实验中，确认导致呈现流产或早产现象。 2 哺乳期妇女，应防止母乳喂养。在大鼠实验中，可检测到母乳中有药物分泌。哺乳期运用，会按捺新生儿体重添加。 药物的相互效果 1、请注意下列药物可影响吡非尼酮的医治效果： (1)添加吡非尼酮不良反响的药物：环丙沙星、胺碘酮、普罗帕酮。 (2)下降吡非尼酮效果的药物：奥美拉唑、利福平。 服用上述药物前请听取医师或药剂师的意见。 其他药物相互效果事项 (1)本品与抗酸药MylantaⅡ(首要含有氢氧化镁和氢氧化铝)合用,其药物代谢动力学特征不受影响。 (2)吡非尼酮与CYP1A2强按捺剂氟伏沙明合用时，可导致明显药物相互效果，其铲除率可明显下降。联合运用氟伏沙明10日，可使吡非尼酮AUC0-∞添加约6倍。因而，吡非尼酮不应与CYP1A2中效或强效按捺剂联合运用。 (3)吡非尼酮可被多种CYP 酶(CYP1A2、 2C9、 2C19、 2D6、 2E1)所代谢，故与其他药物合用时，较易受其他药物所引发的CYP酶活性按捺或诱导的影响。 药代动力学 1、空腹时单次给药：健康成年男性，每组6例，分别空腹单次口服200mg、400mg和600mg时，血浆中药物最大血药浓度(Cmax)、药时曲线下面积(AUC)值随给药量的添加按份额添加。(见下表) 低、中、高三个剂量组各12名我国健康志愿者，空腹条件下分别单次口服吡非尼酮胶囊低剂量200mg、中剂量400mg、高剂量600mg三个剂量组。人体药代动力学进程符合线性药代动力学特征，测得药代动力学参数成果标明，本品吸收迅速，随着剂量的添加，Cmax、AUC 0-12h、AUC0-∞都成份额添加：血浆半衰期短。 给药量(mg)nCmax(μg/ml)Tmax(hr)AUC0→48 (μg·hr/ml)T1/2 (hr) 20063.88±0.820.75±0.2713.97±2.712.10±0.45 40069.24±1.740.58±0.2029.10±11.771.96±0.55 600610.57±1.780.83±0.2637.03±11.971.76±0.40 2、餐后给药对药代动力学的影响：健康成年男性，每组6例，在餐后或空腹时单次口服400mg之后，血浆中药物随进食Cmax、AUC会下降，达峰时刻(Tmax)会延伸。 (见下表) 给药量nCmaxTmaxAUC0→48T1/2 (mg)(μg/ml)(hr)(μg·hr /ml)(hr) 400餐后64.88±1.721.83±0.7522.13±10.631.77±0.55 空腹9.24±1.740.58±0.2029.10±11.771.96±0.55 3、屡次给药：12例健康成年男性，按200mg、400mg以及600mg的逐渐添加法毎天早、午、晚三次，饭后服用，6天内(服用的第一天以及第六天的早、午一天2次)总计18天内接连口服药物之后各给药组笫一天和第六天血浆中药物浓度散布都随时刻呈相同的趋势,服用第一天的Cmax、AUC都随着服用量的添加，而按份额添加。 药理效果 特发性肺纤维化与肿瘤坏死因子TNF-α和白介素1(ⅠL-1β)炎症细胞因子组成和开释引起的缓慢纤维化和炎症有关。 吡非尼酮的效果机制尚不彻底清楚。研究成果显示，吡非尼酮能减少对多种刺激引起的炎症细胞积聚，削弱成纤维细胞遭到细胞生长因子如转化生长因子β(TGF-β)和血小板衍生生长因子(PDGF)刺激后引起的细胞增殖、纤维化相关蛋白和细胞因子发生以及细胞外基质的组成和积聚。动物肺纤维化模型(博来霉素和移植导致的纤维化)实验成果显示，吡非尼酮具有抗纤维化和抗炎效果。 临床实验 1、拫据国外材料，获同意的与安慰剂对照的双盲比较实验成果显示，服用吡非尼酮组与服用安慰剂组比较，吡非尼酮能按捺肺活量下降(数据见下表)。本实验的对象是临床确诊为特发性肺间质性纤维化，用药前用运动平板实验机进行6分钟的步行实验时SpO2最低值是85%以上且与安静时的SpO2有5%以上差别的患者。引证(1) 2、根据最新发布于NEJM(《新英格兰医学杂志》)的文章中的ASCEND研究(确认吡非尼酮医治特发性肺纤维化的有效性和安全性的评估)成果显示，医治52周后，吡非尼酮能够有效减缓特发性肺纤维化患者疾病的发展。在吡非尼酮组，与安慰剂组比较，吡非尼酮确实能够延缓特发性肺纤维化患者的病况发展(以肺功用，运动耐受，无发展生存期判别)。医治中的副反响轻微且耐受杰出，并且死亡率下降。引证(2) 3、耐受性实验：我国健康志愿者I期耐受性实验成果标明 (1)单次给药最大耐受量：单次给药未呈现不良反响最大剂量为400mg，未到达停止目标最大耐受剂量为800 mg。 (2)屡次给药最大耐受量：屡次给药最大耐受剂量为每次600mg，1日3次,日累积量为1800 mg。 ———————————————————————————— 鉴于IPF患者医治依从性的重要性，欧洲呼吸科、消化科和皮肤科临床专家在瑞士巴塞尔探讨了吡非尼酮相关胃肠道和皮肤相关不良事情的防备和办理。并就现有的攻略、当前的研究依据、世界专家组的一致意见进行了总结。文献全文已在2014年宣布在《Adv Ther》杂志上。 防备处理吡非尼酮不良事情的一般办法 吡非尼酮剂量调整 在用餐进程中服用吡非尼酮应个体化：根据文明饮食习惯进行调整。 如果早上呈现厌恶，早上的剂量推迟或减量。 服用足量药物时，需求和三顿正餐一起服用，剂量较小时，能够和较少食物一起服用。 医治初期，吡非尼酮剂量调整时刻能够延伸到4周以上到达引荐剂量。 当药物减量不能解决症状时考虑暂时停药。 症状消失或耐受后，吡非尼酮能够从头给药，并缓慢添加剂量至引荐剂量。 所有医治相关决议都要根据日子质量和效果获益由患者终究决议。 胃肠道不良事情弥补方法 考虑给予胃肠动力药如多潘立酮、莫沙必利、胃复安，维生素B6以减轻患者胃肠道不良事情。 皮肤不良事情防备办理弥补方法 防备光过敏反响，改变行为防止暴露在阳光下： 尽或许防止暴露在阳光下，特别是中午、午后和高紫外线季节。记住阳光紫外线能够穿透云层，衣服和车窗。 服用吡非尼酮后数小时应防止阳光直射，直到药物的血浆浓度下降。 穿戴恰当衣服维护皮肤：引荐驾驭或户外活动时戴宽边帽子、太阳镜，穿长袖衬衫、长裤、手套。 运用防晒霜维护皮肤：一定要运用广谱SPF50防晒霜一起防护UVA和UVB。 防止服用其他已知会导致光过敏的药物。 皮疹的办理 呈现皮疹时，吡非尼酮需求减量运用。如果皮疹继续7天还未消退，吡非尼酮需求短暂停药15天，等症状消失再从低剂量起从头给药吡非尼酮并缓慢加量。 对于严峻的光过敏反响，吡非尼酮需求停药并给与泼尼松25mg/天，接连7-10天，症状消失后，能够继续从头给药吡非尼酮，并缓慢加量。 如果是因为药物过敏导致变态反响，吡非尼酮需求永久性停药。 患者教育 患者(和配偶)的教育应该通过现有材料(例如说明书)从多种途径(医师、护士、药剂师)进行。 医师在患者教育中扮演首要人物，考虑患者既往病史、潜在的户外工作/爱好/运动、或许导致光过敏的伴随用药等，给予患者最好的意见。 本文转自网络所登载内容表达任何关于疾病的建议，资讯，知识，观点，都不能作为医生的建议或替代品，请咨询您的家庭医生了解详细细节，如果我们侵犯了版权，请联系我们进行删除，我们会在72小时完成。 |
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