【原】肺癌靶向治疗新希望 | ASCO最新研究数据汇总

一年一度的全球肿瘤界盛会——美国临床肿瘤学会（ASCO）年会，今年因为疫情将于5月29日-5月31日首次以线上形式举办，肺腾将持续为大家带来第一手新鲜资讯。今天给大家抢先奉上非小细胞肺癌靶向治疗领域的最新进展。

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EGFR

Nazartinib (EGF816)一线治疗EGFR突变，中位无进展生存期18个月 

Nazartinib (EGF816)是一种在研的第三代EGFR靶向药，II期临床研究纳入45例未接受过治疗的晚期EGFR突变非小细胞肺癌患者，其中ex19del突变占56％，L858R突变占40％，其他突变占4％。Nazartinib 剂量为150 mg每天一次口服。

结果客观缓解率69%，中位无进展生存期18个月，中位总生存期尚未达到，33个月生存率56%。

基线存在脑转移的患者客观缓解率67%，中位无进展生存期17个月，24个月无进展生存率27%。基线无脑转移患者客观缓解率70%，中位无进展生存期未达到，24个月无进展生存率51%。脑转移患者的疗效持久性似乎相对低。

最常见的不良反应（所有等级发生率≥20％）：腹泻（47％），斑丘疹（38％），发热（29％），咳嗽和口腔炎（每种各27％），食欲和瘙痒减少（每种各24％） 和痤疮性皮炎（22％）。

最常见的3/4级不良反应（发生率≥10％）：斑丘疹（5例[11％]；均为3级）和脂肪酶升高（5例[11％]；其中1例4级，未观察到临床胰腺炎）。

Lazertinib治疗T790M突变脑转移客观缓解率54.5%

Lazertinib是一种在研的第三代EGFR靶向药，已进行I/II期临床研究，ASCO虚拟大会报道了临床研究中具有无症状脑转移患者的Lazertinib疗效。

研究纳入了181例EGFR靶向治疗耐药，且具有无症状脑转移患者，86%为T790M突变。结果颅内疾病控制率90.6%，颅内无进展生存期未达到。22例有可测量脑转移病灶的患者，颅内客观缓解率54.5%，疾病控制率90.9%。

181例患者中只有13 例 (7.2%)以脑转移（原来脑转病灶增大或新发脑转）为疾病进展的首个部位。

Amivantamab (JNJ-372)治疗EGFR外显子20插入突变客观缓解率36%

Amivantamab是在研的EGFR/MET双靶单抗隆抗体，目前正在中国开展临床研究。ASCO虚拟大会将报道接受Amivantamab治疗EGFR外显子20插入突变（exon20ins）非小细胞肺癌患者的数据，这些患者均接受了II期临床研究推荐剂量，即1050 mg，如果患者体重≥80kg，剂量为1400 mg。

39例可评估疗效患者的客观缓解率为36%，临床获益率（客观缓解和疾病至少11周）67%，中位持续缓解时间10个月，中位无进展生存期8.3个月。29例先前接受过含铂化疗的患者，客观缓解率41%，临床获益率72%，中位无进展生存期8.6个月。

在50例接受推荐剂量Amivantamab治疗的exon20ins患者中，最常见的不良反应是皮疹（72％），输液相关反应（60％）和甲沟炎（34％）。其他与EGFR相关的不良反应包括口腔炎（16％），瘙痒（14％）和腹泻（6％）。36％的患者报告≥3级不良事件；6％与治疗有关，1例为3级腹泻，没有≥3级皮疹发生。

据肺腾内部消息，JNJ-372将于今年夏天在中国开展临床招募！如果您是EGFR 20号外显子插入突变患者，可提前联系肺腾助手，您可加微信号：ftzs04或扫描下方二维码获得该临床的最新消息，如果临床开展，我们将全程协助您参加该临床。

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160mg奥希替尼治疗EGFR exon20ins的中位无进展生存期9.7个月 

II期临床研究纳入20例EGFR exon20ins患者接受160mg奥希替尼治疗，结果客观缓解率25%，1例完全缓解，4例部分缓解，12例（60%）疾病稳定。中位无进展生存期9.7个月，中位持续缓解时间5.7个月。

出现在> 1例患者的等级> 3与治疗相关不良反应（TRAE）包括：贫血（n = 2），疲劳（n = 2），QT间隔延长（n = 2）。1例患者出现4级呼吸衰竭，没有5级TRAE。1例患者因3级贫血而中止研究治疗。

贝伐珠单抗联合厄洛替尼一线治疗中位总生存期50.7个月

NEJ026研究是在日本开展的一项III期临床研究，纳入226例未接受过治疗的晚期EGFR突变非鳞非小细胞肺癌患者，患者随机接受贝伐珠单抗联合厄洛替尼（A+T）方案（112例）治疗或单药厄洛替尼（114例）治疗。研究结果显示A+T组患者的中位总生存期达50.7个月，而单药厄洛替尼组的中位总生存期46.2个月（HR：1.00；95％CI，0.68至1.48），虽然A+T组的中位总生存期有所延长，但没有显著差异。

A+T方案有29例（25.9％）患者接受奥希替尼作为耐药后的二线治疗，而单药厄洛替尼组则有26例（23.2％）患者接受奥希替尼作为耐药后的二线治疗。两组差异不大，但两组实际接受奥希替尼二线治疗的患者比例都比理论上耐药后约50%的T790M比例要低。

如果比较患者从入组至二线治疗疾病进展的中位生存时间即PFS2，A+T组为28.6个月，单药厄洛替尼组为24.3个月，相差也就4.3个月，HR：0.80；95％CI为0.59至1.10，差异也不显著，似乎A+T组的获益主要体现在一线治疗，对后线治疗影响较少。

相关文章，戳→总生存期延长4.5个月，贝伐珠单抗+厄洛替尼你会考虑用吗？| 最新ASCO抢先看

EGFR靶向治疗+立体定向放疗治疗寡转移可显著延长总生存期

SINDAS研究是我国开展的一项III期临床研究，比较EGFR靶向治疗+立体定向放疗和单独EGFR靶向治疗一线治疗EGFR突变寡转移非小细胞肺癌的疗效和安全性。这个研究将寡转移定义为不多于5个转移病灶。

研究纳入133例患者，随机分为靶向组（65例）和靶向+放疗组（68例），靶向+放疗组对所有病灶进行立体定向放疗。

结果，靶向组的中位无进展生存期为12.5个月，靶向+放疗组的中位无进展生存期为20.2个月(HR 0.6188 [95% CI 0.3949-0.9697], log rank P< .001)。

靶向组的中位总生存期为17.4个月，靶向+放疗组的中位总生存期为25.5个月 (HR 0.6824 [95% CI 0. 4654-1.001], log rank P< .001)。

两组之间的不良反应相似，没有5级或因治疗而死亡。有或没有放疗的3/4级不良反应，包括肺炎（7.3％比2.9％；P > 0.05）和食管炎（4.4％vs. 3.0％P > 0.05）。

国产Ningetinib联合吉非替尼治疗T790M阴性耐药，疾病控制率91.7%

Ningetinib为我国自主研发的c-Met, Axl, VEGFR-2, Mer and Flt3抑制剂。ASCO虚拟大会报道了Ningetinib联合吉非替尼治疗EGFR靶向治疗耐药且T790M阴性的Ib期临床研究。

研究入组86例患者，36%有基线脑转移。入组患者接受Ningetinib 联合吉非替尼治疗，Ningetinib 剂量为30 mg, 36例; 40 mg, 46例; 60 mg, 4例，口服每天一次，吉非替尼250mg，每天口服一次。

研究确定Ningetinib 的II期临床研究推荐剂量为40mg，每天一次。84例患者疗效可评估，客观缓解率为19.1%，疾病控制率91.7%，所有86例患者的中位无进展生存期为4.4个月。接受过3代靶向药治疗和脑转移对无进展生存期无影响。

MET基因拷贝数（GCN）越高疗效越好， GCN ≥6 (n = 11), GCN ≥5 (n = 16)和 GCN ≥3 (n = 37) 的客观缓解率分别为36.4%, 25.0% and 21.6%。

最常见的治疗相关不良反应（≥30％）为心肌酶升高（所有级别74.4％; 3-4级 0％），转氨酶升高（73.3％; 2.3％），皮疹（60.5％; 3.5％），蛋白尿（44.2％；0％），凝血异常（大部分无症状Fbp降低；37.2％；15.1％），腹泻（33.7％；2.3％）和高血压（32.6％；11.6％）。32例（37％）患者出现3-4级治疗相关不良反应。

MET

卡马替尼（INC280）治疗MET 外显子14跳跃突变客观缓解率48.4%

卡马替尼是首个获批的MET靶向药，GEOMETRY mono-1研究，队列6纳入31例MET外显子14（METex14）跳跃突变和3例MET基因高度扩增（GCN ≥10）的晚期非小细胞肺癌患者，这些患者先前均接受过至少一个全身性治疗方案。患者口服400mg卡马替尼，每天两次，随餐或不随餐均可。

结果METex14跳跃突变患者的客观缓解率为48.4%，疾病控制率90.3%，中位持续缓解时间6.93个月，中位无进展生存期8.11个月。

该队列MET基因高度扩增因招募困难仅纳入3例患者，疗效评价均为疾病稳定，持续治疗时间分别为48、85 和 97天。

最常见的不良反应（发生率≥25％，所有级别， 34例）为外周水肿（64.7％），恶心（35.3％），疲劳（29.4％），背痛（26.5％）和呕吐（26.5％）。具有脑转移的患者的数据将在ASCO 虚拟大会上发布。

卡马替尼（INC280）治疗MET基因高度扩增中位无进展生存期4个月

GEOMETRY mono-1研究纳入84例MET基因高度扩增（GNC≥10）患者，其中2/3线治疗69例，初治15例。

2/3线治疗患者的客观缓解率为29%，中位持续缓解时间8.31个月，中位无进展生存期4.07个月。

初治患者的客观缓解率40%，中位持续缓解时间7.54个月，中位无进展生存期4.17个月。

在所有队列中（≥25％，所有疾病，N = 364），最常见的不良反应是周围水肿（51.1％），恶心（44.8％）和呕吐（28.0％）。生物标志物分析和脑转移患者的数据将在ASCO 虚拟大会上发布。

Sym015治疗MET基因扩增或外显子14突变初显疗效

Sym015是针对MET的人源化抗体，可使MET降解。ASCO虚拟大会报道了II期临床推荐剂量下的疗效与安全性。Sym015剂量为18mg/kg，第一周期第一天，之后12 mg/kg ，每2周一次。

20例患者疗效可评价，其中12例MET外显子14突变，8例MET基因扩增，扩增定义为MET基因拷贝数>5或MET/CEP7 ratio > 2.2。

20例患者的客观缓解率25%，其中突变3例，扩增2例。疾病控制率80%。

 10例（突变3例，扩增7例）未接受过MET靶向治疗的患者，客观缓解率50%，疾病控制率100%，中位无进展生存期6.5个月。

10例（突变9例，扩增1例）先前接受过MET靶向治疗的患者，疾病控制率60%，全部为疾病稳定，无客观缓解，中位无进展生存期5.4个月

治疗相关不良反应（TRAE）发生率为42.2％，TRAE≥3级发生率为13.3％。没有患者因TRAE停药或死亡。≥10％的患者中最常见的TRAE是疲劳（13.3％）和周围水肿（11.1％）。

HER2

T-DXd（DS-8201）治疗HER2突变非小细胞肺癌客观缓解率61.9%

T-DXd是一种靶向HER2的抗体耦联药物，目前已经在国外上市，适应症为HER2阳性乳腺癌。II期临床研究纳入42例HER2突变晚期非小细胞肺癌患者，这些患者多数（90.5％）接受过含铂化疗，54.8％的患者接受过抗PD-1或–PD-L1治疗，45.2％的患者有脑转移，可以说没太多治疗方法。

然而这些难治的HER2突变患者接受T-DXd治疗的客观缓解率高达61.9%，中位无进展生存期14个月，疗效好而持久。

T-DXd的疗效虽好，但不良反应需要注意，52.4％的患者出现治疗相关的≥3级不良反应，其中包括中性粒细胞减少（26.2％）和贫血（16.7％）。5 例(11.9%)患者出现药物相关的间质性肺病，全部为2级。治疗相关不良反应导致25例（59.5％）患者暂停用药，16例（38.1％）患者需要减量用药，10 例（23.8％）患者终止治疗。

RET

Pralsetinib (BLU-667)治疗RET融合客观缓解率65%

Pralsetinib是在研的RET融合靶向药， ARROW研究中116例RET融合晚期非小细胞肺癌患者的客观缓解率为65%，疾病控制率95%，不论RET融合伴侣基因，先前是否接受过治疗、是否有脑转移，患者的客观缓解率差异不大。有7例（6％）的完全缓解，其中先前接受过铂类化疗的患者有4例（5％），未接受过治疗的患者中有3例（12％）。中位起效时间1.8个月，中位持续缓解时间尚未达到。

在安全性评估人群（354例）中，大多数与治疗相关的不良反应（TRAE）均为1-2级，包括天冬氨酸转氨酶升高（31％），贫血（22％），丙氨酸转氨酶升高（21％），便秘（21％）和高血压（20％） 。安全性评估人群（所有肿瘤类型）中有4％的患者因TRAE停药。

如果您是RET融合突变患者，可提前联系肺腾助手，您可加微信号：ftzs04或扫描下方二维码获得该临床的最新消息。肺腾有专业且经验丰富的临床招募协助员，会全程协助您解决临床入组过程中可能遇到的各种问题。

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Selpercatinib（LOXO-292）治疗RET融合脑转客观缓解率93%

 Selpercatinib是首个获批的RET融合靶向药，LIBRETTO-001研究的脑转移非小细胞肺癌亚组（14例可评估疗效）数据显示，Selpercatinib治疗先前接受过治疗的脑转移RET融合非小细胞肺癌的颅内客观缓解率达93%，包括2例(14%)完全缓解，11例(79%)部分缓解，颅内中位持续缓解时间达10.1个月，这提示Selpercatinib对脑转移有很强的控制力。

Selpercatinib（LOXO-292）治疗RET融合疗效显著

LIBRETTO-001研究中后线（中位接受过3线治疗）治疗队列105例患者，客观缓解率70%，融合伴侣基因以及先前接受治疗的线数和治疗类型不影响疗效，中位持续缓解时间20.3个月。

同一个研究，初治队列39例患者，客观缓解率90%，中位持续缓解时间未达到。

最常见（≥15％的患者）的与治疗相关的不良反应（TRAE）是口干（33.3％），AST升高（24.5％），ALT（23.8％），高血压（23.2％），腹泻（19.7） ％）和疲劳（16.8％）。只有2％（702例中的14例）患者优于TRAE停用Selpercatinib。

ALK/ROS1

阿来替尼一线治疗ALK融合5年生存率62.5%

ALEX研究数据更新，ALEX研究是阿来替尼对比克唑替尼，一线治疗ALK融合晚期非小细胞肺癌的III期临床研究。

目前克唑替尼组的中位总生存期为57.4个月，5年生存率45.5%，中位持续治疗时间10.8个月。而阿来替尼组中位总生存期数据仍未成熟，5年生存率为62.5%，中位持续治疗时间28.1个月。

基线存在脑转移的患者，阿来替尼组的死亡风险相比克唑替尼组下降42%（HR= 0.58 95% CI 0.34–1.00)，基线没有脑转移的患者，阿来替尼组的死亡风险相比克唑替尼组下降24%（HR=0.76 95% CI 0.45–1.26)。

阿来替尼组一线治疗耐药后更多接受劳拉替尼（7.2%）作为后续治疗，而克唑替尼组一线治疗耐药后更多接受塞瑞替尼（15.2%）作为后续治疗。

劳拉替尼后线治疗ALK/ROS1阳性患者真实世界疗效

来自法国劳拉替尼扩展用药计划的真实世界研究，纳入143例（71.5％）ALK 阳性患者，57例（28.5％）ROS1 阳性患者，多数患者为3线及后线治疗，先前接受过克唑替尼、化疗、脑部放疗，其他二代靶向药。疗效如下表：

劳拉替尼治疗期间脑转移进展，ALK阳性为24 例(34%) ，ROS1阳性为 8 例(23%)。劳拉替尼不良反应与先前的研究一致。

国产TQ-B3139治疗ALK阳性疗效显著

TQ-B3139是我国自主研发的ALK靶向药，I期临床研究确定了II期临床研究推荐剂量为600mg，每天口服两次。

I期临床研究剂量由50mg〜100mg 每天一次开始，提高到200mg至800mg每天两次，800mg每天两次剂量出现剂量限制性毒性（3级恶心和呕吐）。200mg每天两次剂量观察到客观缓解，≥200mg每天两次剂量的客观缓解率和疾病控制率分别为78.0％和89.8％，对于ALK 靶向药初治和耐药患者，客观缓解率分别为78.7％（37/47）和56.3％（9/16）。对于具有可测量的基线脑转移的患者，脑转移的客观缓解率为80.0％（8/10）。

≥200mg每天两次剂量的中位无进展生存期为12.2个月，对于ALK靶向药初治患者，中位无进展生存期未达到，6个月无进展生存率74.5%。对于ALK靶向药耐药患者，中位无进展生存期为5.6个月。

33.3％的患者观察到3-4级治疗相关不良反应，前3种常见的治疗相关不良反应为恶心（所有级别为87.3％；3-4级为3.2％），腹泻（84.1％，6.4％），转氨酶升高（65.1％，4.8％）。

NTRK

恩曲替尼（Entrectinib）治疗NTRK融合实体瘤客观缓解率63.5%

汇总分析3项恩曲替尼治疗NTRK融合实体瘤1/2期临床研究数据，纳入74例患者，其中13例非小细胞肺癌。

结果客观缓解为63.5%，中位持续缓解时间12.9个月，中位无进展生存期11.2个月，中位总生存期23.9个月。

基线无脑转移患者，客观缓解率65.5%，中位持续缓解时间12.9个月。

基线脑转移患者，客观缓解率57.9%，中位持续缓解时间6个月。

安全性与先前报道的一致。最常见的≥3级治疗相关不良反应是体重增加（8，7.1％），贫血（8，7.1％）和疲劳（7，6.2％）。

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拉罗替尼（Larotrectinib）治疗NTRK融合实体瘤客观缓解率71%

汇总分析3项拉罗替尼治疗NTRK融合实体瘤临床研究数据，纳入116例患者，其中肺癌占12%，NTRK融合涉及NTRK1（43％），NTRK2（3％）和NTRK3（54％）。78%患者先前接受过全身性治疗。

结果，客观缓解率为71％（95％CI 62-79）：10％完全缓解，60％部分缓解（2％待确认），16％稳定疾病，9％疾病进展，3％未确定。在有脑转移的患者中，客观缓解率为71％（95％CI 42-92；14例患者中的10例，全部为部分缓解）。

中位持续缓解时间35.2个月，中位无进展生存期25.8个月，中位总生存期未达到。

12％的患者减少了剂量。一例患者（1％）因与拉罗替尼相关的不良反应而终止治疗。不良反应大多为1-2级。

其他靶点

TAK-288治疗NFE2L2和KEAP1突变的晚期肺鳞癌显希望

TAK228是TORC1/2抑制剂，临床前研究显示TAK228可抑制NFE2L2和KEAP1突变肺鳞癌细胞增殖，NFE2L2和KEAP1突变比例在肺鳞癌中分别约为15%。

II期临床研究纳入21例晚期非小细胞肺癌患者，其中10例 NFE2L2突变鳞癌，6 例KEAP1突变鳞癌，5例KRAS+NFE2L2 / KEAP1突变腺癌。入组患者中位先前治疗线数为2，全部为吸烟者，1年中位吸烟39包。TAK-288剂量为3mg每天口服一次。

结果，NFE2L2突变鳞癌患者的客观缓解率为20%，疾病控制率100%，中位无进展生存期8.9个月。KEAP1突变鳞癌患者的客观缓解率为17%，疾病控制率67%，无进展生存期范围为1.8-8.6个月。KRAS + NFE2L2/KEAP1突变腺癌患者，客观缓解率0，疾病控制率0。

最常见的不良反应包括高血糖（72％），疲劳（32％），腹泻（32％），食欲下降（32％）。

正在筹备TAK-288联合多西他赛对比标准化疗，治疗晚期NFE2L2/KEAP1突变肺鳞癌的II期临床研究。此外TAK228 + CB-839治疗晚期NFE2L2/KEAP1突变非小细胞肺癌的I/II期临床研究正在开展，登记号NCT02417701。

SAR408701治疗CEACAM5高表达非鳞非小细胞肺癌初显疗效

SAR408701是一种在研的靶向CEACAM5的抗体耦联药物，大会报道了首次SAR408701人体研究中92例非鳞非小细胞肺癌患者数据。这92例患者中28例CEACAM5中表达，64例高表达，患者先前接受过多线治疗（中位3线），包括化疗和免疫治疗。

CEACAM5高表达患者的客观缓解率为20.3%（13例），疾病稳定率42.2%（27例）。先前接受过抗PD-1/PD-L1免疫治疗患者的客观缓解率为17.8%。

CEACAM5中表达患者的客观缓解率为7.1%（2例）。

最常见的治疗紧急不良反应（所有级别）为乏力（38.0％），角膜病变/角膜炎（38.0％），周围神经病变（26.1％），呼吸困难（23.9％）和腹泻（22.8％）。31例患者因不良反应而进行了剂量调整，其中包括10名患者因角膜病变/角膜炎而减少的剂量，角膜病变是可逆的。血液学毒性包括白细胞减少症（14.4％），中性粒细胞减少症（4.4％）和血小板减少症（13.3％）。47.8％的患者发生≥3级不良反应，其中被评估为与药物相关的不良反应发生率为15.2％。

目前正在开展SAR408701对比多西他赛，治疗一线化疗或抗PD-1/PD-L1免疫治疗失败的CEACAM5高表达非鳞非小细胞肺癌的III期临床研究。

尼达尼布联合多西他赛治疗免疫治疗失败患者客观缓解率50%

尼达尼布是口服小分子抗血管生成药物，在欧洲被批准与多西他赛联合用于肺腺癌二线治疗。ASCO虚拟大会报道了尼达尼布联合多西他赛治疗一线化疗和二线免疫治疗失败的肺腺癌的疗效和安全性。

VARGADO研究为一项非干预的前瞻性研究，研究的队列B部分纳入了57例一线化疗和二线免疫治疗失败的肺腺癌患者。二线免疫治疗药物包括K药（帕博利珠单抗）、O药（纳武利尤单抗）和T药（阿替利珠单抗）。

结果40例患者疗效可评估，客观缓解率为50%，疾病控制率85%，中位无进展生存期6.5个月，中位总生存期12.4个月。

治疗期间≥3级的紧急不良反应30/57 例 (52.6%)，严重不良反应30/57 例(52.6%)，不良反应导致治疗终止17/57 例(29.8%)。

参考资料：

https://meetinglibrary./