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我们知道，免疫检查点抑制剂的广泛应用，不仅在无进展生存期（PFS）中产生了积极成果，而且在总生存期（OS）中也产生了巨大的收益。不同的预后因子当中，PD-L1表达量被广泛地接受作为伴随检查。多项研究表明PD-L1表达量（TPS评分）≥50%的患者会对免疫疗法产生更好的反应。 然而，PD-L1并不是完全可靠的免疫反应标志物，某些情况下，PD-L1表达量≥1%的患者对免疫疗法也有良好的反应。此外，还有研究报道，PD-L1表达量高的患者，不仅对免疫疗法毫无反应，还有可能在治疗中出现疾病超进展（HPD）。 我们先回顾一下什么是“超进展”。不同于假性进展的肿瘤体积先增大后缩小，超进展是在免疫治疗过程中出现的肿瘤实打实地快速增大，通常被定义为： ① 在免疫治疗后第一次评估或失败的时间＜2个月； ② 肿瘤体积增大＞50%; ③ 肿瘤增长速度增加＞2倍。 为什么会出现免疫治疗加速肿瘤恶化的情况目前暂无定论，但经过一些调查分析，科学家合理地推测：一者可能是患者的个体差异所致，也就是有些患者尽管PD-L1表达阳性，但同时存在MDM2基因突变，因此更容易在免疫治疗中触发肿瘤超进展；二者是免疫治疗单抗药物不仅能影响杀伤性T细胞，也能影响免疫抑制性细胞（如Treg细胞），也就是说即便PD-L1表达阳性的患者，在接受免疫治疗激活抗癌力量的同时，也能激发免疫抑制，进而导致肿瘤超进展。 近日，《Medicine》杂志中的一篇文章报道了一个特殊的案例：患者PD-L1表达量100%，但接受免疫治疗后不仅出现超进展，PD-L1蛋白也消失了！接下来，我们一起看一下具体案例： 一名有着25年烟龄的66岁女性，曾患有甲状腺癌，并接受了全切手术，经放疗后痊愈。几年后，发现锁骨淋巴结肿大，经检查确诊为肺腺癌。进一步基因检测未发现驱动基因突变，因此开始接受同步放化疗，达到肿瘤全消并维持13个月未复发。 但命运似乎向这位两次患癌两次痊愈的人又开了个玩笑，在完全缓解13个月后肺癌复发并伴随脑转移。此时基因检测提示多种不明意义的基因突变（ERBB3、STK11、TP53等），此外，免疫组化结果显示PD-L1表达量为100%。因此进行脑部放疗和免疫治疗。
A：免疫治疗前；B：免疫治疗发生超进展；C：挽救化疗后 2周后，患者因呼吸急促入院，影像学检查发现大量心包积液和胸腔积液。为什么PD-L1高表达的她在接受了免疫治疗后会出现了如此令人咋舌的疾病恶化？医务人员再一次检测了PD-L1的表达量，结果为……0%！ 这位患者被评估为“超进展”，不得不停止了免疫治疗。紧接着，作为挽救方案，患者接受了卡铂+培美曲塞的化疗，3个周期后，患者停止治疗。虽然在化疗过程中出现了严重的憩室炎，但在抗生素配合治疗后，多次定期复查发现肿瘤消失，并维持无病状态长达20个月。 该患者治疗方案时间轴 纵观这位命途多舛的患者，从甲状腺癌到肺癌，从痊愈到脑转移，从无阳性驱动基因到不明突变，PD-L1从100%到消失，整个治疗过程虽然没有涉及很多疗法，但每一步都值得推敲。 文章中，作者特别分析了关于PD-L1的表达情况和免疫治疗出现超进展之间的关联。他指出，之所以免疫治疗失效甚至促进肿瘤发展，正是因为癌细胞的PD-L1表达丢失造成的。此前有报道，免疫耐药的3名非小细胞肺癌患者在接受免疫治疗后，PD-L1的表达量分别从75.6%、100%、98%降至13.2%、58.8%、1%。所以，PD-L1的表达丢失是一种癌细胞的逃逸机制，是一种可以理解的细胞进化策略。 另外，作者也注意到该患者的基因突变情况在免疫治疗前后发生的变化，因无阳性驱动基因而无法使用靶向药的患者，在PD-L1高表达的情况下接受免疫治疗是常规的诊疗思路。但出现超进展后，患者的STK11基因和TP53基因发生突变却并非偶然。 STK11基因突变后，会激活mTOR通路，促进癌细胞的增殖和转移，一般可选用mTOR抑制剂依维莫司进行治疗。但案例中的患者同时出现了TP53突变，而TP53是一种抑癌基因，它的异常会导致抑机体癌能力下降，进一步促进肿瘤的发生发展。 因此，STK11/TP53共突变，极有可能逆转了PD-L1高表达对于免疫治疗的响应能力，也就是说癌细胞极其狡猾，任凭PD-1抗体的靶点再多，也敌不过癌细胞的疯狂增殖。好在医学评估的准确、治疗方案转换的及时，使基础化疗再一次挽救了这名非小细胞肺癌患者……因此，也就不难理解，PD-L1即使表达量为100%的患者，也会对免疫治疗无法响应的情况。 在临床诊疗过程中，PD-L1虽然作为免疫治疗的“金标准”之一，却不能作为唯一的用药获益预测指标，应该考虑患者的体格状况、基因突变情况等综合因素，并在治疗过程中对疾病进程做出及时、准确的评估，出现疾病进展果断地更换治疗方案。 癌症的发生发展涉及到许多复杂的生物机制，我们的科学家和医务工作者在科研和临床治疗的过程中，从未放弃过任何一种可能的尝试，争取每一次诊断、每一次用药都能做到精准、有效，因此，即使罹患癌症，也要相信医生，保持乐观的心态积极配合治疗，相信在不久的将来，对于癌症，我们虽难必诛！ 责任编辑：觅健科普君 |
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