|
在人类基因组所包含的2万多种基因中，毫无疑问，p53（TP53）是迄今吸引目光最多的一个明星基因。它风光无限，从营养代谢、DNA 的修复，到细胞的衰老、恶变和死亡都能看到它的身影，它是人体内抑制癌症发生的先锋和卫士。最新的研究显示，p53 在发挥抑癌作用时影响着上千个其他基因表达的改变，真正是牵一发而动全身。今天医健君和大家谈谈关于P53基因的那年那些事儿。  一、p53蛋白的发现和命名，误解为现场犯罪分子 1979年，大卫.莱恩（David Lane）和莱昂克劳夫（Lionel Crawford）正在研究一种致癌病毒：SV40。他们找到了该病毒表达的两种蛋白（大T抗原与小T抗原），并认识到与这两个抗原相作用的蛋白会是理解癌症发病的关键。通过抗原抗体反应，科学家将两个蛋白和其他任何与他们相连的分子提取出来，于是他们发现了一种新的蛋白，其分子量显示为53kd左右，因此被命名为p53. 在这之后，大量针对p53基因和蛋白的实验显示p53是一种致癌基因，原因有以下几点： 1， p53与SV40大T抗原相结合，提示它很可能是大T抗原下游通路的一部分； 2， 在许多肿瘤细胞中都发现了p53基因的高水平表达； 3， 野生型细胞中p53的过度表达会导致其癌变。 二、逆袭之路：在 p53 基因中找到致癌的证据 1989年，Achatz在诊所的第一批患者中，有许多人从童年时期起就已经多次患癌。他们罹患的便是典型的Li-Fraumeni综合征，这是癌症的一个分类病症，主要是一个抑癌基因p53的缺失，引起家族性各种不同癌症的发生，而Achatz患者的亲人中也寻觅到了癌症的踪迹。 Hainaut掌管着医学文献中记录的p53基因中所有不同突变的数据库以及与每种突变相关的癌症类型。他说服这位年轻的医生带着巴西患者的血液样本返回法国，并与他一起确定他们的p53基因究竟出了什么问题。最终他们发现所有具有这种独特突变的患者都携带完全相同的基因拷贝。 Prolla和Hainaut测试了在Porto Alegre诊所参加预防性乳房检查计划的大量健康女性的血液样本，最终发现，300名患者中有近1/3有p53基因缺陷。随即附近巴拉那州近20万名新生儿的筛查项目也证实了这一结论，那里的医生们发现小孩的肾上腺癌发病率特别高，而这也与p53突变脱不了关系。 三、真相大白：卫士基因P53 90年代对p53的研究迎来了转折。人们发现，在肿瘤细胞中p53基因常常是突变的，或者是染色体缺失而导致的p53基因丢失，而在正常细胞中该基因则是完整的。后来发现，早期试验所使用的“野生型”其实已经是发生突变的基因。 那么真正的“野生型”p53基因与肿瘤之间存在着一种什么样的关系呢？经过大量对人体肿瘤组织样品DNA的深入研究以及各种体外功能性实验的研究，科学家们最终发现了p53基因的真正功能。在人体结肠癌肿瘤细胞中，野生型的Trp53等位基因经常会因为发生突变或缺失而失活，也就是说肿瘤细胞里根本就无法表达正常的野生型p53蛋白，所以p53基因很有可能就是一个抑癌基因！ 与此同时，Levine和Oren也分别对p53基因的功能展开了研究。实验结果非常出人意料，与以往表达肿瘤细胞来源的p53基因结果不同，在细胞内过量表达野生型的p53基因不仅不能使细胞转化，反而能够有效地抑制MYC基因和HRAS基因等这些癌基因对细胞施加的转化作用。他们的发现更佐证了P53基因是抑癌基因这一观点。 四、p53的巅峰年份 五、p53蛋白的明星生涯 在人类基因组所包含的2万多种基因中，毫无疑问，p53是迄今吸引目光最多的一个明星基因。它曾经被当作致癌基因，可是后来华丽转身，反而成为抑癌基因。在肿瘤研究领域，p53基因大名鼎鼎，无人不知。在已经进入临床试验的抗肿瘤基因治疗药物中，超过40个都选择了以它为靶点。在我国，深圳赛百诺基因技术有限公司从1998 年开始进行重组腺病毒—p53 抗癌注射液的临床试验，至2003 年已完成了全部临床试验，并于2004 年1 月获得我国SFDA 批准的新药生产批文，成为世界上第一例正式上市的基因治疗产品。在美国国立生物医学信息中心的生物医学文献数据库（pubmed）中，有关它的研究文献已经超过了50000篇，而且这一数字仍以每周数篇的速度稳定的增长。自从1979年p53基因被发现以来，人类对于这一基因的研究已经走过了30多年的坎坷历程。  六、当之无愧的基因之王
p53基因是迄今发现与人类肿瘤相关性最高的基因，在第一个十年里，人们对p53基因的认识经历了癌蛋白抗原—癌基因—抑癌基因的转变。第二个10年里，发现了p53蛋白的真正功能：它实际上是一种转录因子，在细胞处于应激状态时可被诱导表达，从而促进细胞进入细胞周期的停滞阶段，继而凋亡或者衰老。第三个10年里，又发现了p53蛋白的一些新功能，比如调控细胞代谢通路，调控与胚胎植入过程相关的细胞因子表达等等。现在的主要目标是基于p53蛋白开发抗癌药物。 |
|
|
