EGFR-TKI到底如何“排兵布阵”？看这五位顶尖大咖怎么说

如何选择合适的EGFR-TKI让患者获益最大化，是摆在广大临床医生面前的难题。

2020 Conversations In Oncology第五届勃林格殷格翰肿瘤学对话高峰论坛于11月7-8日在北京成功举办，借此机会《医学界》非常荣幸地邀请到了王洁教授、周彩存教授、李峻岭教授、王燕教授、操乐杰教授这五位顶尖大咖分享他们“排兵布阵”的经验。

“新药不断问世，

合理使用药物组合是临床的一大挑战”

中国医学科学院肿瘤医院王洁教授表示，目前学界在肺癌诊断和治疗方面达成了共识，即在精准医学的时代，一定是检测先行，再决策治疗，特别是对于肺腺癌已经有诸多明确的驱动基因，也有相对应的靶向药进入临床研究和临床实践，所以检测一定是治疗的前提。当然，临床上要尽量选择科学性、创新性、真实性都非常好的检测技术平台。

中国医学科学院肿瘤医院王洁教授

同时，在精准治疗方面，可选择的药物也越来越多。以靶向治疗为例，无论是EGFR-TKI还是ALK-TKI都已在中国运用多年，从一代到三代，这些年更是不断有新药问世；对于一些不常见的驱动突变，比如针对肺腺癌RET基因的各种激酶抑制剂也逐渐地在全球和中国获批，展示出非常好的治疗前景。

“治疗武器”是越来越多，但如何根据患者肿瘤的生物学特性，合理地安排药物或组合治疗，这是临床面临的一大挑战。

“EGFR19和21是‘两种病’，分型分治是新趋势”

随着临床证据日益充分，学界普遍认为19号外显子缺失突变（Del19突变）和21号外显子突变（L858R突变）是有差异的，二者是两种疾病。无论是一代药物的回顾性分析，亦或二代、三代药物的前瞻性临床研究，都显示Del19突变和L858R突变患者对于一、二、三药物的治疗反应不尽相同，Del19突变患者的疗效更好，而L858R突变患者的疗效则相对较差。因此，未来的精准治疗或许可以做得“更精准”，对Del19和L858R突变采用不同的治疗方法。

■ Del19突变患者可以优选二代EGFR-TKI

GioTag是一项真实世界、回顾性、观察性研究，旨在评估携带EGFR常见突变（Del19、L858R）晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者一线阿法替尼治疗，且在失败后出现T790M耐药突变，二线序贯奥希替尼治疗的疗效。该研究结果显示，在Del19突变的亚裔患者中，中位总生存期（OS）高达45.7个月（即将4年的时间）、中位持续治疗时间（TOT）为40.0个月，这提示着对于Del19突变患者，二代EGFR-TKI阿法替尼序贯三代EGFR-TKI奥希替尼的治疗顺序可能是一种可行和有效的治疗策略。

中国医学科学院肿瘤医院李峻岭教授

对此，李峻岭教授表示，“目前来讲，针对Del19突变患者的一线治疗，可选择二代EGFR-TKI，也可选择三代EGFR-TKI。在与患者沟通的过程中，有些患者会直接选择三代EGFR-TKI，但有些患者也会有所取舍。在我看来，二代EGFR-TKI的一线使用仍是一个重要选择，因为如果能对患者做好全程管理，包括副作用管理等，使患者接受足剂量、足疗程的治疗，同时做好动态基因检测，及早发现T790M耐药突变，可以说有相当大一部分的患者仍有机会使用三代EGFR-TKI，实现生存的延长。综合以上考虑，个人会优先考虑二代EGFR-TKI。”

■ 21外显子突变患者，需要联合化疗或抗血管治疗

对于21号外显子突变的治疗，王洁教授补充道，“19号外显子突变和21号外显子突变对于EGFR-TKI治疗疗效的差异，可能和二者空间构象和肿瘤异质性有关。相对而言，21号外显子突变是‘点’突变，可能更容易合并其他突变，包括Tp53这类低频的突变，而在药物治疗选择的过程中，肿瘤克隆也会不断地增多、扩增，因此更容易出现耐药，靶向治疗效果较差。所以，对于21号外显子突变的患者，TKI联合治疗（包括联合化疗或者抗血管生成药物治疗）是未来新的探索方向。”

“亟需为‘特殊人群’找寻最佳治疗策略”

■ 非经典突变患者一线首选二代EGFR-TKI

EGFR突变是所有驱动基因中发生率最高的通路，其中约有90%均为“经典突变”（如Del19或者L858R）。而在临床实践中，大约有10%为“非经典突变”，包括S768I、L861Q、G719X和20ins等单一突变以及含经典突变或非经典突变合并的复合突变。

中国医学科学院肿瘤医院王燕教授

对于非经典EGFR突变的治疗，王燕教授表示，“就目前看来，在所有EGFR-TKI研究中，针对非经典突变可能只有二代EGFR-TKI阿法替尼拥有相对大样本量的数据，也就是把LUX-Lung 2, 3 & 6三个临床研究合并起来以后，大概有75例非经典突变案例。在疗效方面，阿法替尼针对非经典突变治疗的有效率相近，大约在50%-70%，PFS也能达到8-10个月。因此，美国国家综合癌症网络（NCCN）指南对于非经典突变的治疗，目前就以阿法替尼作为主要的推荐。”

■ EGFR阳性NSCLC脑转移患者，优选靶向治疗，放疗尽量延后

中国科学技术大学附属第一医院操乐杰教授

针对EGFR阳性NSCLC脑转移的患者，操乐杰教授认为，“靶向治疗起效快，副作用也小，应该是EGFR阳性NSCLC脑转移患者治疗的首选，尤其是对于相对年轻的患者，放疗对脑功能影响较大，如果靶向药物对脑转移控制较好，放疗完全是可以推迟的。同时，在药物选择上，像阿法替尼这样的二代非可逆抑制剂疗效更好，不过给药时需要尽量给足剂量。”

“EGFR突变患者治疗的临床实践：

要多为病人考虑”

上海市肺科医院周彩存教授

在周彩存教授看来，EGFR阳性NSCLC患者的治疗过程中，临床医生需要从病人的角度考虑四个方面的问题：

第一，病人最真实的渴望永远是活得长。所以，临床上首要考虑的是生存获益。尽管目前并没有头对头的比较，但就从GioTag真实世界研究来看，“2+3”治疗模式在亚洲人群中最长可以活到44.8个月，尤其是Del19+亚洲患者更是活到45.7个月，即接近4年的时间，应该说是了不起的数据。

而且，阿法替尼用于一线治疗后，T790M的发生率可以达到60%多，和一代EGFR-TKI的发生率相近，也就是说一线治疗使用阿法替尼，后续依然有使用三代EGFR-TKI的机会，这也是为什么“2+3”治疗模式让病人活得长的其中一个重要原因。

第二，药物价格。尽管目前中国经济发展迅速，但还是有很多老百姓经济条件有限，无法负担贵重药品的治疗。从这点看，阿法替尼一线治疗获医保覆盖，假如发生耐药，后续二线治疗使用的奥希替尼也被纳入医保，因此“2+3”治疗模式可以减轻病人经济负担，病人也是可以承受的。

第三，肺癌是一种是慢性病、老年病，因此临床医生还要考虑药物之间的相互作用。比如，病人有高血压，或合并其他基础病，可能需要同时服用其他药物，这些药物也是不能停的，所以我们希望EGFR-TKI与其他药物之间没有相互干扰。在现有EGFR-TKI中，阿法替尼对CYP450酶的影响是最小的，现在也有足够证据显示，其他药物大多从肝脏代谢，在中国‘肝病大国’的国情之下，阿法替尼不经过肝脏代谢，对肝功能影响也比较少。

第四，临床医生还要考虑EGFR-TKI对脑转移的治疗效果。毕竟脑部是重要的人体器官，也是维持人体重要生命体征的器官。多个临床研究和真实世界数据表示，阿法替尼在脑转移和软脑膜转移患者中都显示了具有脑穿透性和临床活性。

“总体而言，无论是临床研究还是真实世界研究，阿法替尼一线治疗EGFR阳性NSCLC患者都显示出了非常好的疗效，尤其是GioTag所展示的数据更是在真实世界研究中创下了OS新高，大大鼓舞了一线使用阿法替尼的病人和临床医生。期待未来国内多中心能联合开展‘中国版’的GioTag研究，假设结果证实了与全球研究相同的结论，或者中国大陆患者的数据更优异，该项研究或为临床医生就EGFR-TKI‘排兵布阵’提供更有价值的参考。”周彩存教授如是说。