EGFR19和21是两种病又添证据∣吴一龙教授：19Del耐药后T790M突变率高...

       如果说EGFR19和21可能是两种疾病，您总能说出几条理由。2017年5月30日JTO在线发表了吴一龙教授的相关研究，其从继发耐药的角度分析了19缺失和L858R的不同。证实19缺失T790M突变率明显提高。较其他耐药机制，T790M突变预后更好。背景

　　EGFR突变最常见两种类型19外显子缺失（Del19）和21外显子L858R突变，均推荐EGFR TKI一线治疗，但两者对TKI和化疗疗效不同。在TKI疗效上，Del19优于L858R突变，在化疗疗效上，L858R突变PFS较Del19明显延长。在早期未接受TKI治疗的研究中，L858R突变生存期较Del19更长，说明Del19和L858R突变不同预后可能与TKI治疗有关，TKI治疗改变了EGFR突变患者自然病程，将预后较差的Del19转变为预后较好的疾病。

　　尽管EGFR TKI继发耐药机制的研究已经很深入，但很少有研究比较Del19和L858R突变的继发耐药机制。

　　本研究的目的是分析Del19和L858R突变继发耐药机制是否不同，以及对生存期的影响。

　　方法

　　研究纳入了2010年1月至2014年7月广东省人民医院，接受一/二代TKI治疗继发耐药，并二次活检的连续病例。继发耐药定义依据Jackman临床标准。排除标准原发T790M突变、不常见EGFR突变。

　　检索至2017年1月1日发表有关Del19和L858R继发耐药后准确报道T790M突变病例数文献。进展后二次活检，检测T790M突变，MET扩增、组织转化、ALK融合及KARS和PIK3CA突变。TTF-1和P40鉴别向鳞癌转化，SYN、CgA和CD56鉴别向SCLC转化。

　　结果

　　1.患者基线特征

　　纳入224例患者。中位年龄57岁，腺癌占92.9%，男性102例（45.5%），吸烟52例（23.2%）。Del19组139例，L858R突变组85例。

　　除年龄外，Del19和L858R突变亚组其他基线特征无差别，见表1。更年轻（＜55岁）患者的比例Del19组较L858R突变组更高（47.5%对比31.8%，P=0.021）。所有患者接受TKI治疗，吉非替尼131例，厄洛替尼85例，阿法替尼8例，3种药物在两组间无差异（P=0.664）。两组TKI一线治疗匹配较好（P=0.252）。

　　表1：Del19和L858R突变组基线特征

　　2.EGFR TKI继发耐药机制

　　总体上，T790M突变率45.1%（101/224）。较L858R突变组，Del19组T790M突变率明显增加（50.4%对比36.5%，P=0.043）。除T790M突变后，其他耐药机制两组无差异（见图1）。整体上，56例（25%）未发现耐药机制。

　　图1：Del19和L858R突变组耐药机制饼图

　　检索文献纳入6项研究，准确报道Del19和L858R突变继发T790M突变患者数量。共792例，473例Del19患者中T790M突变200例（54.5%），319例L858R突变患者中T790M突变119例（37.3%），两组具有显著差异（(P<0.001），见图2。多因素分析，EGFR突变亚型和吸烟状态是T790M突变发生率的独立因素，Del19组T790M突变率是L858R组1.928倍，吸烟是不吸烟的2.039倍。

　　图2: 7项研究T790M突变率合并分析（Del19对比L858R）

　　3. 治疗和预后

　　T790M突变101例，参加avitinib临床试验1例，奥希替尼治疗10例，化疗70例，因体力差或经济原因仅接受最佳支持治疗20例。MET阳性43例，参加INC280临床研究12例，克唑替尼治疗5例，化疗20例，最佳支持治疗6例。Del19组和L858R突变组接受T790M/MET治疗比例分别为12.3%和12.9%。5例ALK融合因药物未上市未接受治疗。整体上两组后续治疗均衡。

　　OS数据截止至2017年1月1日，死亡191例。T790M突变患者中位OS 36个月，显著高于其他耐药机制组（P=0.021），见图3。MET阳性、组织转化、KRAS/PIK3CA/ALK阳性和耐药机制不明患者中位OS分别为26.5个月、19.7个、23个月和27.7个月。多因素分析，年龄和耐药机制是独立预后因素。MET阳性和组织转化死亡风险是T790M突变的1.8倍和2.4倍。

　　Del19组和L858R突变组中位OS分别为33.3个月和26.4个月（HR0.72，P=0.028）。但调整年龄和T790M突变后，EGFR突变亚组间OS不再有统计学差异。提示19外显子缺失OS时间长与年轻患者多和T790M突变率高有关。

　　图3：不同耐药机制的OS曲线

　　结论

　　T790M突变者OS显著延长。19外显子缺失生存期延长与T790M突变比例高有关。

　　启示

　　该文重点是比较Del19和L858R突变TKI耐药机制的不同。Del19组和L858R组均出现T790M突变、MET扩增、组织转化、PIK3CA突变和ALK融合，但Del19组KRAS突变率1.4%，而L858R突变组未发现KRAS突变，可能原因是样本量小。除T790M突变后，其他耐药机制两组无差异。Del19组T790M突变率较L858R突变组明显增加（50.4%对比36.5%），既往研究未发现Del19和L858R突变两者间T790M突变率的差异。本文通过合并数据分析证明这个结论。在AURA扩展、AURA2和AURA3研究中纳入Del19较L858R突变更多（71% 对比 25%、 65% 对比32%、62%对比 32%）。

　　T790M突变者，无论EGFR突变亚型，预后较好，较无T790M突变表现为惰性生长，T790M突变高是Del19生存期长原因。Del19和L858R突变间T790M突变发生率不同机制还不清楚。结构上，Del 19使C螺旋缺失3~8个氨基酸，L858R突变位于激酶活性环。吉非替尼与Del 19结合力更强，更多细胞处于G1期。

　　该研究局限性有回顾性，数据删除率14.7%，TKI治疗前一半患者无标本，无法分析是否存在原发T790M突变。TKI治疗进展后，21.4%患者化疗后再次活检，可能改变T790M突变状态。

　　参考文献

　　A higher proportion of the EGFR T790M mutation may contribute to the better survival of patients with exon 19 deletions compared with those with L858R.JTO. Published online: May 30, 2017.