【原】Neurology病例：成人急性坏死性脑病的影像学演变

闫振文 2020-12-04

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37岁女性，既往体健，在寒战，发烧和肌痛3天后出现谵妄，入院时为昏迷状态。神经影像学提示双侧丘脑和脑桥受累（图1-2），静脉窦正常。实验室检查发现血清转氨酶升高，脑脊液蛋白增加，无特异性病毒（表1-3）。患者4天内逐渐恢复意识，左侧瘫痪（肌力1/5），言语不清，28天后出院（NIHSS评分2分）。

急性坏死性脑病（ANE）罕见于成人。由先前感染引起的多灶性，对称性脑损伤是ANE最显著的特征（表4）。

急性坏死性脑病（acute necrotizing encephalopathy，ANE）是一种急性、爆发性重症脑病，临床以惊厥、意识障碍及对称性多灶性脑损害为特征，病死率高达30%，幸存者多遗留轻重不一的神经系统后遗症。该病罕见，全球散发，是一组病因不明的临床影像综合征。多数学者认为散发病例是病毒相关的急剧恶化的发热性疾病，近年来发现部分病例存在家族性和复发性，其发病与RANBP2基因密切相关。现将该病近期研究进展综述如下。

一、分型

1. ANE：又称孤立性或散发性急性坏死性脑病，于1995年由Mizuguchi等首先命名。其发病机制不明，患儿多有前驱病毒感染史，临床主要表现为高热、抽搐、意识障碍（迅速进展至昏迷）和多器官功能衰竭，影像学呈多灶性、对称性脑损害，主要累及双侧丘脑、基底节、脑干被盖及大小脑白质。

2. ANE1：即家族性或复发性急性坏死性脑病，2003年Neilson等首次报道了一个多代发病常染色体显性遗传的ANE家系，约半数家系成员有复发病程，2004年将其基因定位于2q12.1-2q13，当时还未明确其突变基因，2009年发现RANBP2基因突变为家族性或复发性ANE的易感基因，并将此型ANE命名为ANE1，以便与散发性（或孤立性）ANE区别。

3. 其他类型：随着基因研究的进一步深入，可能会有更多类型的ANE被命名，如ANE2、ANE3等。

二、流行病学

早期研究报道ANE主要发生于日本和我国台湾地区，近年来越来越多病例在西方国家被报道，因此ANE为全球散发，无明显种族倾向的一组疾病。该病全年均可发病，多见于流感季节，婴儿至成人均可发病，多见于婴幼儿；男女发病率无明显差异。

三、病因与发病机制

1. 病因：ANE的病因目前仍不清楚，可能为环境因素与宿主因素共同参与。

（1）环境因素：主要是病毒感染。最常见的是甲型、乙型流感病毒和人类疱疹病毒6型。还包括新型甲型流感病毒H1N1、副流感病毒、轮状病毒、单纯疱疹病毒、水痘-带状疱疹病毒、风疹病毒、麻疹病毒，肺炎支原体等，近期还有寨卡病毒导致ANE的报道。

（2）宿主因素：主要为年龄和基因突变（或个体易感性）。多见于5岁以下儿童。基因突变包括RANBP2基因、肉毒碱棕榈酰转移酶II（carnitine palmitoyl transferase II，CPT2）基因等。

2. 发病机制：主要有以下几种。

（1）免疫：最普遍的假设为“细胞因子风暴”。研究表明，ANE患者血清和脑脊液中细胞因子水平升高，包括白细胞介素（IL）-6、肿瘤坏死因子-α（TNF-α），自然杀伤（NK）细胞，IL-10，IL-15，IL-1β，可溶性肿瘤坏死因子受体（sTNFR）和干扰素γ。这些细胞因子产生的蛋白水解破坏血脑屏障，增加血管通透性，导致脑水肿、点状出血和神经元及胶质细胞坏死。“细胞因子风暴”在神经系统主要导致多灶性脑损伤，在全身系统中主要表现为肝功能异常、急性肾功能衰竭、休克、弥散性血管内凝血等。

（2）代谢障碍或线粒体功能障碍：ANE患者脑损伤病变主要累及能量代谢旺盛、容易受到伤害的结构，如丘脑、基底节、脑干及大小脑白质等，且呈对称性分布，推测其发病可能与代谢障碍或线粒体功能障碍相关。

（3）遗传：①RANBP2基因突变：RANBP2基因位于核孔的胞质面，在细胞周期中有很多功能，如促进蛋白质的运输，蛋白修饰功能，参与细胞（包括神经元细胞）能量的传递与维持，参与细胞有丝分裂等。RANBP2基因突变导致ANE1的致病机制仍不完全清楚：可能影响细胞内线粒体的转运、能量的产生和酯质过氧化；可能影响病毒的入侵、抗原提呈、细胞因子信号转导、免疫应答；可能影响血脑屏障的维持等。然而，RANBP2基因突变并不是ANE1唯一的致病基因，只可解释75％的ANE1患者。而且RANBP2基因突变导致ANE1易感，并不足以使表型完全外显，文献报道其外显率仅为40%。说明单纯基因突变并不一定致病，需环境因素和基因突变的共同作用。②CPT2基因突变：研究发现CPT2基因突变与ANE相关。ANE患者的CPT2受热即分解，推测高热使该酶的活性降低从而影响线粒体能量的利用，使线粒体β氧化受损、大脑微血管内皮受损，导致毛细血管通透性增加，发生脑细胞水肿。

（4）其他：研究认为EphB2与ANE相关。EphB2为对神经元细胞和大脑微血管内皮细胞有重要功能的新型细胞膜表面抗原。EphB2导致ANE的发病机制也不明确。可能机制为：EphB2抗体损害了血管内皮细胞，导致患者血脑屏障破坏或通透性增加；血脑屏障破坏导致EphB2抗体进入脑组织破坏神经元及神经胶质细胞，从而导致脑细胞受损或死亡。

四、临床表现

ANE呈现暴发且多样化的病程。临床主要有以下3期：（1）前驱感染期：可表现为发热、上呼吸道感染、呕吐、腹泻、皮疹等，此期体征较少。（2）急性脑病期：多在起病后24-72h即进入该期，主要表现为惊厥、意识障碍、局灶性神经功能紊乱，部分患者会出现全身炎症反应综合征（SIRS）（如休克等）、多器官功能障碍、弥散血管内凝血等。（3）恢复期：轻症可以完全恢复或只留较轻的后遗症，重症死亡率高，幸存者多留有永久性神经功能损伤（如四肢瘫痪、精神发育迟滞、癫痫等），甚至植物人状态。然而上诉症状中的任何一项都不是ANE所特有，该疾病的诊断主要还需要依靠临床影像学。ANE1与散发性ANE相比，除有家族倾向和容易复发外，其临床症状一般较轻。