卟啉病的临床表现1．皮肤光敏： 卟啉经循环进入皮肤，暴露在光下生成氧自由基，产生光敏性。 （1）大疱性皮肤卟啉病： CEP、PCT、VP、HCP和HEP患者的皮肤光敏性表现为慢性发疱性病变，日光暴露区的表皮形成水疱。水疱为表皮下水疱，含有浆液或出血，可发生破裂；结痂进展为瘢痕、畸形。光损和畸形的严重病例，可伴有手指、眼睑、鼻和耳的缺失。 （2）急性非发疱性皮肤卟啉病： EPP和XLPP患者表现为日光暴露后数分钟内出现皮肤针刺感、烧灼感和显著疼痛，症状可能持续数小时或数日，但是很少出现明显水疱、瘢痕或畸形。 （3）可并发眼损害如结膜炎、角膜炎及虹膜炎等。 2．神经内脏症状： 由神经功能障碍引起，间歇性急性发作，严重时可能危及生命。急性发作由一种或多种因素引起，例如药物、酒精、性激素、饥饿和应激。 （1）急性腹痛： 为最常见的表现，腹痛往往为重度、持续、定位模糊，有时伴痛性痉挛。可伴有便秘、腹胀、恶心、呕吐，甚至出现肠梗阻，有时出现腹泻和肠鸣音增加。 （2）感觉和运动神经病： 表现为肢体痛，伴麻木、感觉异常和感觉倒错；运动无力往往始于上肢近端，可向下肢和远端进展。严重运动神经病可导致四肢瘫痪，呼吸肌无力甚至呼吸衰竭。 （3）自主神经系统受累： 表现为心动过速、高血压、出汗、躁动和震颤等。神经源性膀胱功能障碍可能引起尿痛、排尿困难、尿潴留和尿失禁。 （4）急性神经精神表现： 包括失眠、焦虑、躁动、激越、幻觉、癔症、定向障碍、谵妄、情感淡漠、抑郁、恐惧症和意识改变，从嗜睡到昏迷程度不一。 （5）中枢神经系统受累： 可引起癫痫发作。下丘脑受累可导致抗利尿激素分泌异常综合征（SIADH），引起低钠血症（与消化道或肾脏丢失钠也有关），导致癫痫发作。累及脑神经可能导致延髓麻痹、呼吸功能受损和死亡。 3．急性发作期间患者的尿液可能呈棕红色，是由卟啉（呈淡红色）和卟吩胆色素（无色PBG的棕色聚合降解产物）所致。 4．溶血： 患者红细胞内的卟啉水平高可导致溶血。严重溶血常导致贫血。 5．ALA、PBG和卟啉持续升高的患者可能出现肝功能异常。肝硬化、胆石症和肝细胞癌的风险升高。 6．长期并发症如高血压、慢性肾功能不全。 卟啉病的检查1．生化检查： （1）尿PBG日晒检测： 患者尿中无色的PBG经光照可转变为有色卟啉类化合物，将患者新鲜尿液置于阳光下数小时可呈棕红或酒红色。 （2）尿PBG测定： 急性发作期间随机尿样本，快速定性检测尿PBG，为卟啉病的快速筛查方法。症状急性发作之后会快速下降，发作间期患者指标可能正常。ADP患者急性发作期尿PBG不增加。 （3）尿卟啉测定： 急性卟啉病发作时尿卟啉增加。EPP和XLPP的尿卟啉水平不升高，因为原卟啉仅通过肝脏排泄，其尿PBG和ALA也正常，如果不检测红细胞原卟啉，可能导致诊断延误。尿卟啉升高也可见于非卟啉病，如肝病、铅中毒、饮酒、其他药物摄入或毒素所致。 （4）血浆或尿ALA测定： 急性卟啉病发作期血浆（或尿液）ALA升高，尿ALA增高。也见于铅中毒和遗传性酪氨酸血症1型。 （5）血清HMBS测定： AIP急性发作期HMBS活性下降（平均下降程度达50%）。 （6）红细胞内原卟啉测定： EPP和XLPP总红细胞内原卟啉增高。总红细胞原卟啉水平增加也可见于铁缺乏、铅中毒、慢性病性贫血和溶血性疾病，过多的原卟啉大部分是锌原卟啉，而在EPP和大部分XLPP患者中，则主要是不含金属原卟啉。由于FECH缺乏，在EPP中，总红细胞原卟啉中不到15%以锌原卟啉形式存在为其特征。 （7）总血浆卟啉类化合物水平测定： 大多数患者中总血浆卟啉类化合物水平升高，在轻症患者中可能正常。血浆卟啉类化合物对光照敏感，在样本处理过程中可能很快降解。 （8）粪卟啉检测： CEP患者粪便中的卟啉排泄明显增加，通常以粪卟啉Ⅰ为主。粪便卟啉明显升高是HCP和VP的特征。EPP患者粪便中总卟啉类化合物水平正常或轻度升高，大部分是原卟啉 2．血浆荧光发射峰检测： 卟啉是人体唯一内源性光致敏剂，具有特殊吸收光谱。卟啉及其衍生物吸光后被激活放出红色荧光，根据荧光波长的差异可以协助判断卟啉衍生物的类型。在中性pH环境下稀释时，在EPP或XLPP中，血浆荧光峰值在接近634 nm波长处，VP峰值在接近626 nm处，AIP、HCP、PCT和CEP的峰值在接近620 nm处。 3．基因检测： 基因测序可明确具体突变，从而确定卟啉病类型。如果生化检测提示某类卟啉病，可行相应致病基因测序。如AIP的HMBS基因位于11号染色体，对HMBS基因进行DNA测序、分析可以确定AIP的诊断。采用二代测序技术可以快速、全面地检测各种类型卟啉病的基因突变，但在缺乏相应的生化检查支持某种类型卟啉病的前提下，需谨慎解释基因型与表型的相关性。高危家庭成员可以通过检测是否携带发病患者特定的基因突变来识别。 4．组织活检： （1）皮肤活检： 皮肤活检不能用于确诊卟啉病，但有助于与其他光敏性或大疱性皮肤病鉴别。显微镜下可见表皮内"毛虫小体"，部分发疱性卟啉症可见表皮下乏炎症性裂隙性大疱形成。PAS染色可见血管周围嗜伊红物质沉积。 （2）肝脏活检： 如果出现肝功能异常，应该评估并治疗引起肝病的其他原因。肝活检可以确立原卟啉性肝病的诊断并排除其他肝脏疾病，病理通常为小结节型肝硬化，伴胆汁淤积，原卟啉的显著沉积是特征性病理表现，原卟啉沉积表现为深棕色，偏光显微镜可见到特征性的双折射"马耳他十字"。 卟啉病的治疗 1．皮肤型卟啉病： 以避光为主。采用物理性防晒霜、皮肤防护服、保护性太阳镜，房屋和汽车的窗户应该配备防护有色玻璃，并尽可能地避免灯光照射。有严重皮肤症状和严重贫血的CEP患者，红细胞输注可抑制骨髓造血和抑制骨髓卟啉的产生。静脉放血和低剂量羟氯喹为PCT的标准治疗手段，但对其他类型的卟啉病无效。有溶血者行脾切除术可减轻症状。疼痛时可用镇痛药，包括对乙酰氨基酚、阿司匹林或阿片类镇痛药。由于避免日光，患者应该常规补充维生素D。避免可能诱发或加重病情的因素，如烟草、酒精、铁剂、雌激素等。合并铁过载者可以放血或去铁治疗，合并肝损害者对症治疗，严重者可以行人工肝或肝移植。异基因造血干细胞移植可能是红细胞生成性卟啉病唯一的治愈性治疗方法，严重儿童患者可考虑采用该治疗方法。如有严重肝损，也可考虑造血干细胞移植治疗，移植指征：老年患者肝移植术后移植肝复发；年轻患者肝移植术后；无晚期肝纤维化的进展性肝病年轻患者；无晚期肝纤维化的肝功能衰竭可逆转的患者。 可采用的药物治疗： （1）β-胡萝卜素： 通过抑制氧自由基，可减轻EPP和XLPP患者的急性光敏性反应，但对VP等慢性起疱性皮肤卟啉病几乎没有益处。成人口服剂量为30~300 mg/d，儿童剂量是30~150 mg/d。 （2）阿法诺肽： α促黑素细胞激素的合成类似物，通过增加黑色素生成并减少自由基形成和细胞因子生成，增加皮肤色素沉着，增加EPP和XLPP患者对日光的耐受，但不影响卟啉的生成。通常在夏季应用，每隔一个月皮下注射阿法诺肽16 mg控释植入剂。（3）羟氯喹： 几乎所有的PCT患者均可通过静脉放血来得到缓解，当难以进行或难以耐受静脉放血时，低剂量羟氯喹是一种合适的替代选择，推荐方案是羟氯喹100 mg，口服，每周2次。 2．神经症状型卟啉病： 在发作期主要以支持治疗为主，维持体液平衡和纠正电解质紊乱，特别是低钠血症和低镁血症，缓解腹痛，改善精神症状及神经症状，输注氯高铁血红素以及补充葡萄糖以抑制ALA合成酶（ALAS1）。 （1）静脉输注氯高铁血红素治疗： 急性卟啉病发作的首选治疗，抑制ALAS1减少血红素前体及其副产物的累积，快速降低血浆和尿液PBG和ALA。及时给药通常能在4~5 d内迅速缓解发作。给药方案是使用25%人白蛋白复溶，中心静脉导管给予3~4 mg/kg，1次/d，连用4 d。如果在4 d内未观察到完全缓解，可延长治疗时间。可安全用于妊娠期。多次治疗后可能发生铁过载。某些患者一周使用1次或2次氯高铁血红素能有效预防频繁的非周期性卟啉病发作。 （2）碳水化合物负荷治疗： 若不能获得血红素，则应给予葡萄糖进行碳水化合物负荷治疗。葡萄糖和其他碳水化合物可减少过氧化物酶体增殖物活化受体γ共激活因子1α（PGC1-α），介导肝脏ALAS1下调，减少卟啉前体的排泄。口服或静脉给予葡萄糖，剂量为300~400 g/d。低钠血症为AIP常见临床表现，需注意静脉给予葡萄糖时可能导致总液体摄入量增加，进一步加重低钠血症。 （3）疼痛控制： 治疗轻度疼痛可采用对乙酰氨基酚，严重疼痛需采用阿片类镇痛药，例如吗啡、氢吗啡酮或芬太尼。哌替啶有引起癫痫发作的风险，不推荐使用。 （4）对症治疗用药： 恶心和呕吐的患者可使用止吐药（如氯丙嗪、昂丹司琼，但禁忌使用甲氧氯普胺），静脉补充液体和碳水化合物。可使用低剂量的短效苯二氮卓类药物（如阿普唑仑）治疗焦虑和失眠。急性癫痫发作持续2 min以上，可以给予苯二氮卓类药物（如力月西或地西泮）或左乙拉西坦（开浦兰）。自主神经系统受损引起的心动过速和高血压，可用β肾上腺素能阻滞剂（如酒石酸美托洛尔、盐酸普萘洛尔）控制。 （5）避免发作诱因和恶化因素： 部分AIP患者存在可预见的发作诱因，应尽量避免或减少这些诱因，如吸烟、饮酒、饥饿、禁食、急性感染，与月经周期相关的患者，通过促性腺激素释放激素（GnRH）类似物抑制排卵，可以预防于黄体期频繁反复发作的卟啉病。尤其需要注意避免使用诱发或加重急性卟啉病发作的药物，所有使用的药物需明确在急性卟啉病能否安全应用（可参考急性卟啉症药物数据库，网址http：//www.drugs-porphyria.org）。 （6）肝移植： 对于使用氯高铁血红素治疗仍难控制的急性肝卟啉病患者，肝移植可能获益。肝卟啉病患者造血干细胞移植无效。 卟啉病的预后皮肤卟啉病患者的期望寿命通常正常，除非出现了卟啉性肝病，但疾病会严重影响患者的容貌，对患者生活质量的影响较大，必须改变生活方式。大部分急性卟啉病患者长期结局良好，急性发作通常可恢复，但某些患者可能反复发作，严重的急性卟啉病发作可能危及生命，尤其在未确诊、未能解释症状的患者中更严重。如能及时诊断、快速控制急性发作以及预防减少发作，可以改善患者预后，尤其是血红素治疗可进一步降低严重的急性肝卟啉病的死亡率。急性卟啉病的潜在长期并发症包括肾功能受损、肝功能异常和肝细胞肝癌 |
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