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低血糖是引起惊厥发作常见原因之一，而先天性高胰岛素血症（congenital hyperinsulinemia，CHI）是婴幼儿和儿童期持续和反复低血糖的最常见原因［1］。CHI主要临床特征是与低血糖不相符、过高的胰岛素分泌，而60%以上患儿是以惊厥发作为首发临床表现［2-4］。而这部分患者如不能得到及时正确诊断治疗，会发生不可逆的脑损伤，甚至死亡［4］。因此，对于惊厥发作的患儿，要关注患儿血糖、警惕CHI。 目前报道可引起CHI的致病基因包括：ABCC8、KCNJ11、GLUD1、GCK、HADH、SLC16A1、UCP2、HNF4A、HNF1A、HK1、PGM1、PMM2、KCNQ1、CACNA1D。另外， Beckwith-Wiedemann综合征、 Stotos综合征、Turner综合征和Kabuki综合征等可伴高胰岛素血症［10］。CHI的遗传方式为显性遗传、隐性遗传或者散发。还有约半数患者致病原因不明。ATP敏感的钾离子相关基因变异是引起的CHI（KATP-CHI）最常见的基因类型， 占40%～45%［11］。胰岛β细胞上的ATP敏感钾离子通道是由4个SUR1亚基和4个Kir6.2亚基构成， 分别由ABCC8和KCNJ11基因编码。ABCC8、 KCNJ11基因变异导致其编码的SUR1及Kit6.2失活， KATP通道持续关闭， 细胞膜持续去极化， 胰岛素分泌增加。该类型的CHI遗传方式大多数为常染色体隐性遗传， 少数为常染色体显性遗传或新发变异。常染色体隐性遗传基因变异所致的KATP-CHI病情较重、 发病早、 多数对二氮嗪治疗无反应［12］。而常染色体显性遗传基因变异所致的KATP-CHI病情较轻、 起病晚、 也有无症状携带者，多对二氮嗪治疗有反应［13］。GLUD1基因获得性变异导致的GHD型高胰岛素血症是CHI的第2种常见的类型，也称为高胰岛素血症/高氨血症综合征，呈常染色体显性遗传，约占CHI的5%。已报道GLUD1基因变异约75%为新生变异，25%为显性遗传方式。谷氨酸脱氢酶（GHD）是一种线粒体酶，在胰岛β细胞上高度表达，亮氨酸和ADP为其激活剂，ATP和GTP为其抑制剂， 该酶获得性变异， 导致GTP敏感度下降或对亮氨酸的敏感度增加， 使谷氨酸脱氢， 生成α酮戊二酸和氨， α酮戊二酸进入三羧酸循环， 使ATP/ADP升高， 钾离子通道关闭引起胰岛素分泌增加［14］。同时，肝内GHD活性增加可引起血氨增加，并破坏尿素循环，导致血氨升高。本类型的多数患者对二氮嗪治疗有反应。葡萄糖激酶（glucakinase，GCK）是己糖激酶的同工酶，在胰腺、肝脏和脑组织中表达，催化葡萄糖磷酸化合成6-磷酸葡萄糖（G6P），是葡萄糖代谢的限速酶，调控葡萄糖刺激胰岛素分泌的阈值。GCK基因位于染色体7p15.3-p15.1，含有12个外显子，该基因的活化性突变使GCK与葡萄糖的亲和力增强，新陈代谢活动增强，细胞内ATP/ADP比值增大，使ATP敏感的钾离子通道关闭刺激胰岛素分泌，引发高胰岛素血症。该类型低血糖严重程度不一，多数对二氮嗪有反应，部分患者需要奥曲肽或者手术治疗［15］。短链3-羟酰基辅酶A脱氢酶（L-3-Hydroxyacyl-CoA-dehydrogenase，HADH）催化脂肪酸β氧化，由HADH 基因编码， 定位于染色体4q22-4q26， 共有8个外显子。该基因功能缺失导致GHD活性增加，刺激胰岛素分泌，高蛋白饮食可诱发低血糖。但该类型的GHD激活仅限于胰岛，故不产生高氨血症［16］。该类型可伴有血3羟基丁酰肉碱升高，但没有脂肪酸代谢障碍引起的肝脏和心脏的表现，多数二氮嗪治疗有效［17］。运动性低血糖/单羧酸转运体1型高胰岛素血症是由于编码单羧酸转运体1的SLC16A1基因功能增强突变，导致丙酮酸和乳酸转运至胰岛细胞的功能增强、ATP产生增加，刺激胰岛素异常分泌而导致的低血糖发作。SLC16A1基因定位于染色体1p12-1p13.2，含有5个外显子，4个内含子。该类型表现为运动后低血糖发作，可以通过运动过程中进食碳水化合物或减少运动预防低血糖发作，而二氮嗪治疗效果不佳［18］。线粒体解偶联蛋白2（uncoupling protein 2，UCP2）转运质子通过线粒体的内膜，使线粒体的氧化磷酸化与ATP合成解偶联，由UCP2基因编码，定位于染色体11q13，含有8个外显子，其功能失活突变导致ATP合成增加，刺激胰岛素分泌。该类型低血糖程度较轻，对二氮嗪治疗有反应，且有自愈倾向［19］。肝细胞核因子1α（hepatocyte nuclear factors 1α， HNF1α）和肝细胞核因子4α（hepatocyte nuclear factors 4α， HNF4α）为核激素受体转录因子， 在胰岛β细胞上表达， 调控血糖介导的胰岛素分泌。HNF1A或HNF4A基因功能缺失性突变可能通过减少KATP通道的Kir6.2亚单位的表达， 或是减少过氧化物酶体增殖物激活受体α的表达， 使胞质中长链-酰基辅酶A升高， 胰岛素释放增加。这两种类型的CHI二氮嗪治疗有效， 且有自发缓解的倾向， 并在成年后有可能发展为糖尿病［20］。己糖激酶1（hexokinase 1，HK1）催化己糖（包括葡萄糖）磷酸化， 其与葡萄糖亲和力是GCK的50倍，在较低血糖水平时可催化葡萄糖磷酸化，合成G6P，为机体提供能量，低血糖时HK1基因表达沉默可抑制胰岛β细胞胰岛素分泌，反之胰岛素分泌增加。HK1型高胰岛素血症是由于胰岛β细胞的HK1基因过表达的，使得胰岛素在低血糖时异常分泌，该类型对二氮嗪有反应［21］。磷酸葡萄糖变位酶1（phosphoglucomutase 1，PGM1）是一种磷酸转移酶，催化葡萄糖分子1-和6-位之间可逆的磷酸转化，参与糖原合成、糖原降解和糖蛋白合成。该基因突变导致血糖介导的胰岛β细胞释放胰岛素的阈值下降，出现空腹高酮体性低血糖和餐后低酮体性低血糖。除低血糖外，该基因突变还会引起恶性高热、肝病、矮小、心肌病、继发性性腺功能减退等［22］。磷酸甘露糖变位酶2（phosphomannomutase 2，PMM2）催化甘露糖-6-磷酸转化为甘露糖-1磷酸，这是糖基化过程的最早步骤之一。该基因突变导致先天性糖基化异常1a型，这些患者中可有高胰岛素性低血糖［23］，该基因突变可导致胰岛素分泌失调，具体机制不祥。L型电压力敏感钙离子通道（CACNA1D基因编码）和电压力敏感的钾离子通道（KCNQ1基因编码）也可能调节胰岛素释放，其编码基因异常，也可能导致胰岛素异常释放，出现低血糖［24-25］。
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