01 ALK新一代抗癌靶向药阿来替尼登陆中国，几乎与美欧同步，只差几个月！晚期肺癌的医治，需要区分是否有驱动基因突变，而驱动突变阳性的患者，首选对应的靶向药治疗，ALK基因突变是其中一种，中国人的肺腺癌中，大约6%为ALK突变。 这样，靶向药的不断创新和优化就是这类阳性患者生存的关键，也是医学界努力的方向。 今天，ALK的新一代靶向药阿来替尼（Alectinib，商品名安圣莎）登陆中国，将会成为ALK阳性非小细胞肺癌患者新的一线标准治疗药物。
这药创造了目前为止肺癌领域治疗的记录：一线治疗ALK阳性晚期非小细胞肺癌，中位无进展生存期达到34.8个月！ 仅凭借一个口服药物，就让一半患者有机会高质量生活三年，这对晚期肺癌患者而言，堪称奇迹。ALK阳性非小细胞肺癌患者，中国目前的一线标准疗法的无进展生存期是10个月左右，阿来替尼一下子把这个数据提高了近3倍！ ALK阳性的肺腺癌，通常是没有吸烟史的年轻人，在只有化疗的年代，特别凶险进展很快，容易复发和脑转移。 直到第一代ALK靶向药克唑替尼的出现，扭转了局面，效果远超化疗，副作用小很多，但十个月左右就耐药。 克唑替尼的耐药，逼迫科学家开发了二代ALK靶向药，阿来替尼。 最初，它是用于耐药患者的二线治疗，可以把患者无进展生存又提高了8个月左右，前后两个靶向药，患者能获得共约20个月的无进展生存。 谁曾想：不用克唑替尼，一上来就用阿来替尼，无进展生存达到惊人的34.8个月，不仅好于一线用一代药物的10.9个月，而且也好于先用一线克唑替尼耐药后二线再用阿来替尼的20个月。抗癌药看来，最好的药不能总是留到最后，而是一开始就用最好的药。 一线使用阿来替尼的总生存期数据还没有出来，但肯定比目前疗法更好。现行治疗方案下，ALK阳性患者平均生存期已经接近四年，相信阿来替尼能让这个数据再上一个台阶。 值得一提的是，相比克唑替尼，阿来替尼还有个巨大优势，就是能穿过血脑屏障，ALK阳性非小细胞肺癌患者发生脑转移的比例很高，一代药物无法有效进入脑部，阿来替尼能非常有效地控制脑转移。临床试验中，已经发生脑转移的患者，一线使用阿来替尼后，无进展生存期依然长达27.7个月，而对照组只有7.4个月。 02 免疫疗法叠加新试验：CAR-T和PD-1一体疗法 华哥以前曾写文介绍美国免疫大牛，将ＰＤ-１、Neoantigen免疫细胞和ＩＬ-２三种免疫疗法先后叠加，治愈了１５-２５%的晚期癌症患者。当时断言：免疫疗法的合理叠加协作，可能就是未来治愈癌症的方向。 Ｔ细胞免疫疗法CAR-T和免疫检查点抑制剂PD-1疗法，威力巨大在抗癌领域引全球关注，但各有缺点： CAR-T目前只上市了两个血液肿瘤产品，在实体瘤中，除前年针对IL13R的脑瘤CAR-T外，基本难以施展。主要原因是肿瘤TME的免疫抑制环境，除了免疫抑制细胞如TAM和Treg外也有细胞因子介导的免疫抑制如PD-L1。 PD-1抗体虽然适应症宽，但多数肿瘤应答率只有20%左右，主要是因为肿瘤TME里面缺少肿瘤特异T细胞，即ＰＤ-１抗体需要热肿瘤，这是个前提条件。 CAR-T需要在TME中对抗免疫抑制、而PD-1需要在TME中有足够的肿瘤特异T细胞，如果有个技术能将两者结合，则一石二鸟，解决了各自的主要问题。 先看动物试验： 最近Sloan的一个科研小组在《自然生物技术》发表一项联合CAR-T和PD-1抑制剂的研究结果。 作者发明一种能表达小鼠和人PD-L抗体片段（单链可变区，scFv。小鼠为RMP1-14，人为E27）的CAR-T，分别针对两种肿瘤抗原（淋巴瘤的CD19、卵巢癌的MUC16）。 作者在同种、异种两类小鼠模型中显示这种PD-1/CAR-T一体疗法比CAR-T与PD-1抗体复方效果一样或者更好。 CAR-T因为表达肿瘤抗原所以可以在肿瘤组织富集、分泌PD-1抗体，作者显示分泌的PD-1抗体片段不仅可以保护这些CAR-T、也可以保护肿瘤组织内其它T细胞，但基本不会逃逸到血液中。而CAR-T因为有了PD-1抗体保护也寿命更长、更有效对抗TME的免疫抑制。 这个技术即可看作CAR-T随身带了PD-1抗体作为保镖、也可看做PD-1抗体配备了靶向递送的CAR-T运输车。 在体外与肿瘤细胞共培养实验中表达PD-1抗体的CAR-T杀伤力更强，分泌的抗体片段可以与旁观表达PD-L1的T细胞结合。 在体内试验中与PD-1抗体、CAR-T比较，这个表达PD-1抗体片段的CAR-T在不同肿瘤模型显示更大生存优势，即使与二者的复方组合比也至少疗效等同、在部分模型显示优势。 体内实验中这类CAR-T分泌的PD-1抗体片段也保护旁观T细胞。虽然分泌的PD-1抗体可以在肿瘤组织内部活动并与CAR-T以外的T细胞表面PD-1结合，但作者利用荧光标记检测技术发现极少有抗体片段进入血液循环，所以与系统给药的PD-1抗体比可能全身毒性更低。 华哥点评： １）虽然测定了这些抗体片段的结合力（nM水平）、但没有公布有效浓度CAR-T分泌的PD-1抗体片段在肿瘤组织的内药物浓度，所以PK/PD有点疑问。但是注射CAR-T的小鼠对另一种不相干恶黑肿瘤（B16F10）也有杀伤作用说明分泌的PD-1抗体片段确实达到了治疗浓度。 ２）另外血液中没有检测到抗体片段不知是否与该抗体片段稳定性有关，因为其半衰期也没有公布。 ３）结尾处说这个技术可以用在其它免疫疗法如LAG-3、TIM-3、CTLA-4上，有一定的道理，但不要因此变成专利，无论后面谁开发这些技术。 ４）这些研究结果如能在人体重复将是重要进展。靶向递送抗癌药物虽然是个热门研究领域但真正能显示能在肿瘤组织富集的递送系统十分有限。原以为药物即使真正递送到肿瘤组织也会逃逸到外周，但这个研究显示这种外逃至少对PD-1抗体片段很不显著。 ５）CAR-T进入实体瘤还有脱组织毒性这个大问题，但如果解除免疫抑制能令部分实体瘤适合CAR-T治疗也是重大进展。这个设计令PD-1、CAR-T这两个重要技术取长补短、抱团取暖，即使只有部分能在临床重复也是不错的技术。 ６）PD1因为单药有效率过低，增敏剂的开发和试验不断，如小分子靶向药乐伐替尼，大分子靶向药奥拉单抗，放疗协作，氩氦刀刺激起效，以及改良的白介素２，还有个性化疫苗，免疫细胞等等，都在各种试。甚至PD1研制出升级版，带两个及以上靶点，PD1的兄弟版，同靶点但结合不同的部位。 7）如今，把CAR-T和PD1结合成一体，并预测该技术用在LAG-3、TIM-3和CTLA-4也是同样可行，将是免疫疗法叠加协作的具体落实，期待突破和实战！ |
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